Substance P (for "powder"), identified as a gut tachykinin in 1931 and involved in the control of multiple other autonomic functions, notably pain transmission, is the focus of intense fundamental and clinical psychiatric research as a central neurotransmitter, neuromodulator, and immunomodulator, along with sister neurokinins A and B (NKA and NKB), discovered in 1984. Substance P is widely distributed throughout the central nervous system, where if is often colocalized with serotonin, norepinephrine, and dopamine. Many neurokinin (NK) receptor antagonists and agonists have been synthesized and some clinically tested. A double-blind study of MK869, a selective NK1 receptor antagonist that blocks the action of substance P, showed significant activity versus placebo and fewer sexual side effects than paroxetine in outpatients with major depression and moderate anxiety. Substance P, which is degraded by the angiotensin-converting enzyme (ACE), may mediate modulation of therapeutic outcome in affective disorders by functional polymorphism within the ACE gene: the D allele is associated with higher ACE levels and increased neuropeptide degradation, with the result that patients with major depression who carry the D allele have lower depression scores and shorter hospitalization. ACE polymorphism genotypinq might thus identify those patients with major depression likely to benefit from NK1 receptor antagonist therapy.
La sustancia P (por “polvo”), identificada como una taquiquinina intestinal en 1331 e involucrada en el control de otras múltiples funciones autonómicas, especialmente en la transmisión del dolor, es el foco de una intensa investigación básica y en psiquiatría clinica como un neurotransmisor, neuromodulador e inmunomodulador central, junto a las neuroquininas hermanas A y B (NKA y NKB), descubiertas en 1984. La sustancia P se disiribuye extensamente a través del sistema nervioso central, donde a menudo se co-localiza con serotonina, noradrenalina y dopamina. Se han sintetizado muchos agonistas y antagonistas de receptores de neuroquininas (NK) y algunos de ellos se han evaluado clínicamente. Un estudio doble ciego de MK869, un antagonista selectivo del receptor NK1 que bloquea la acción de la sustancia P demostró actividad significativa al compararlo contra el placebo y menos efectos sexuales colaterales que la paroxetina en pacientes ambulatorios con ón mayor y ansiedad moderada. La sustancia P, que es degradada por la enzima convertidora de angiotensina (ECA), puede mediar la modulación de la evolución terapéutica de los trastornos afectivos a través del polimorfismo funcional dentro del gen de la ECA: el alelo D se asocia con nivelés más elevados de ECA y un aumento en la degradatión del neuropéptido. Esto se traduce en que pacientes con depresión mayor que poseen el alelo D tienen puntajes menores de depresión y hospitalizaciones más breves. La determinación genética del polimorfismo de la ECA podrfa así identificar a aquellos pacientes con depresión mayor que probablemente se beneficiarían con una terapia con antagonistas del receptor NK1.
La substance P (pour poudre), identifiée comme une tachykinine intestinale en 1931 et impliquée dans le contrôle de nombreuses autres fonctions autonomes, en particulier la transmission de la douleur, a suscité d'intenses recherches cliniques et fondamentales en psychiatrie en tant que neurotransmetteur, neuromodulateur et immunomodulateur central, parallèlement aux neurokinines surs A et B (NKA, NKB), découvertes en 1984. La substance P est largement répandue dans le système nerveux central où elle coexiste souvent avec la sérotonine, la noradrenaline et la dopamine. De nombreux agonistes et antagonistes des récepteurs aux neurokinines (NK) ont été synthétisés et pour certains cliniquement testés. Une étude en double aveugle du MK869, un antagoniste sélectif du récepteur NK1 qui bloque l'action de la substance P, a montré une activité significative vs placebo et moins d'effets secondaires d'ordre sexuel que la paroxetine chez les patients ambulatoires souffrant d'une dépression sévère et d'une anxiété modérée. La substance P, qui est dégradée par l'inhibiteur l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC), pourrait médier la modulation de l'évolution thérapeutique des troubles affectifs par un polymorphisme fonctionnel au sein du gène de I'IEC: l'allèle D est associé à des concentrations plus élevées d'IEC et une augmentation de la dégradation des neuropeptides; par conséquent les patients souffrant d'une dépression sévère et porteurs de l'allele D présentent des scores de dépression plus faibles et des hospitalisations plus courtes. Le génotypage du polymorphisme des IEC pourrait ainsi permettre d'identifier les patients ayant une dépression sévère susceptibles de bénéficier au mieux d'un traitement par antagonistes des récepteurs aux NK1.
Keywords: NK1 receptor antagonist; antidepressant drug; anxiolytic drug; neuropeptide; substance P; tachykinin.