The RASopathy consortium was built from research groups of the Budapest University of Technology and Economics, Eötvös Loránd University, Semmelweis University and two startups: KINETO Lab Ltd. and Fototronic Ltd. The goal was to design and test novel covalent and allele-specific KRAS small molecular inhibitors. KRAS is the most frequently mutated human oncogene which was unsuccessfully targeted until recently. The consortium established G12C-expressing bacterial and human cancer cell models (homo- and heterozygous variants) of lung, colorectal and pancreatic tumors. Using covalent fragment and acrylamide warhead libraries we were able to select novel candidates of small molecular G12C-specific inhibitors which were compared to published best-in-class drug candidates.
Az NVKP pályázati konstrukció keretében 2017-ben kezdte meg közös munkáját a Semmelweis Egyetem, a Budapesti Mûszaki és Gazdaságtudományi Egyetem, az Eötvös Loránd Tudományegyetem és két innovatív vállalkozás, a KINETO Lab Kft. és a Fototronic Kft. Fõ célkitûzésünk az emberi rosszindulatú daganatokban nagy gyakorisággal károsodott KRAS fehérje onkogén mutánsainak célzott támadása, allélspecifikus inhibitorok fejlesztése. Az emberi RAS fehérje és annak izoformái (HRAS, KRAS) kiemelkedõ szerepet játszanak a jelátvitelben, helyes mûködésük az életképesség fenntartásához elengedhetetlen, egyes pontmutációik azonban a jelpálya túlzott erõsítését váltják ki, ami tumorok képzõdését okozza. Kidolgoztuk a KRAS G12C mutáns fehérjét expresszáló bakteriális rendszert, homo- és heterozigóta emberi tüdõ-, vastagbél- és pankreászrák-sejtvonalakat. Potenciális új inhibitor tervezéséhez kovalens fragmens és akrilamid-fej könyvtárakat használtunk. Referenciaként a jelenlegi legjobb kovalens inhibitorokat használva számos új gyógyszerjelölt kismolekulájú inhibitort azonosítottunk, amelyek G12C KRAS- és daganatsejt-specifikusnak bizonyultak.