The most frequently mutated gene in human tumors is TP53 and its mutation significantly deteriorates patients' survival. However, to date no targeted therapy is established for TP53 mutated tumors. Here, our aim was to identify druggable kinases with higher expression in TP53 mutated tumors, as well as relate these to altered prognosis. We also aimed to validate a target gene in TP53 wild type and mutant isogenic cell lines using a specific kinase inhibitor. Gene expression and mutation data were collected from 994 lung tumor samples. Samples were separated based on TP53 mutation status, and differential gene expression was compared using Mann-Whitney test between patient cohorts. Prognostic value of identified genes was validated in an array-based lung cancer dataset (n=1926). Survival analysis was performed using Cox proportional hazards regression and Kaplan-Meier survival plots. Effect of TP53 mutations on CHEK1 expression was validated in the A549 isogenic lung cancer cell line. The cell line was also treated using Chk1 protein specific kinase inhibitor to monitor cell functions. Expression of CHEK1 was elevated significantly among targetable kinases and higher expression of CHEK1 related to worse prognosis. Our results confirm the higher expression of CHEK1 kinase associated to TP53 mutations and to shorter survival.
Rosszindulatú daganatos megbetegedésekben leggyakrabban a prognózissal is összefüggõ, TP53 gént érintõ mutációk azonosíthatóak. Azonban mind ez idáig nem járt sikerrel a TP53-mutáns tumorok célzott kezelése. Célunk volt in silico azonosítani a TP53 gén mutációinak hatását a túléléssel is összefüggõ és terápiásan célozható gének expressziójára, majd az így kapott eredményeket in vitro igazolni TP53-vad és -mutáns izogén sejtvonalpárokon végzett gátlószeres kezeléssel. A TP53-mutációs státusz alapján 994 beteget két csoportra osztottunk, majd az összes génre Mann–Whitney-tesztet végeztünk, hogy meghatározzuk, a mutáció mely gének kifejezõdésével áll kapcsolatban. A célozható kinázok közt a CHEK1 expressziójának szignifikáns növekedését mutattuk ki a TP53-mutáns csoportban. Az A549 izogén tüdõkarcinóma-sejtvonalakon igazoltuk a CHEK1-expresszió változását a mutációval összefüggésben, majd egy Chk1 (checkpoint kinase 1) fehérjére specifikus gátlószer hatását vizsgáltuk a sejtek mûködésére. A gén prognosztikus szerepét Cox-regresszió és Kaplan–Meier túlélési analízis használatával, 1926 tüdõkarcinómás betegen vizsgáltuk, mely során a CHEK1 expressziójának növekedése rosszabb prognózissal társult. Eredményeink igazolják, hogy a CHEK1 kifejezõdése nagymértékben összefügg a TP53-mutációval és a túléléssel is a tüdõ rosszindulatú daganatai esetében.