Objective: To study agomelatine (S 20098), a potent agonist at melatonin receptors and antagonist at serotonin-2C (5-HT(2C)) receptors, in an animal model of depression, namely, the rodent forced swimming test (FST).
Methods: The effects of acute and repeated administration of S 20098 were compared with those of melatonin (4, 8, 16, 32, 64 mg/kg intraperitoneally [IP] for mice), imipramine (64 mg/kg orally for rats, 8 mg/kg IP for mice) and fluoxetine (16 mg/kg IP for mice). The influence of the pretreatments with 5-HT(1A) or 5-HT(1B) receptor agonists (8-OH-DPAT, anpirtoline) and 5-HT(1A/1B), 5-HT(2A/2C) or 5-HT(3) antagonists (pindolol, ritanserin, ondansetron) on the effects of S 20098 or melatonin were compared with imipramine and fluoxetine in mice.
Results: Acute or repeated (13 days) administration of S 20098 or imipramine in rats significantly decreased the duration of immobility during the FST at all doses. A dose-dependent effect was observed after the repeated treatment with S 20098. When given for 10 days to mice in the evening, S 20098 was active on the FST at doses of 4, 16 and 32 mg/kg, whereas the acute administration of S 20098 (in the morning and evening) was without any significant effect. Acute or repeated administration of S 20098 did not modify the locomotor activity of mice. The combination of S 20098 with the above-mentioned pretreatments enhanced the effects of S 20098, given alone, on the duration of immobility. By comparison, acute melatonin was inactive in the FST and only pretreatment with 8-OH-DPAT or pindolol revealed an anti-immobility effect. A pretreatment with 8-OH-DPAT also induced anti-immobility effects with imipramine, but not fluoxetine, whereas pindolol exerted additive effects with fluoxetine but not imipramine.
Conclusion: These results demonstrate the antidepressant-like activity of repeated administration of S 20098 in the FST. Moreover, the combination of 5-HT agonists and antagonists leads to more powerful effects with S 20098 than with melatonin, thereby emphasizing the contribution of 5-HT receptors to the antidepressant activity of S 20098. Compared with imipramine and fluoxetine, the 5-HT receptor subtypes that may be involved in the antidepressant-like activity of S 20098 are not similar. Indeed, when considering the binding properties of S 20098, the 5-HT(2C) receptor subtype appears to be the most attractive candidate. It is concluded that the antidepressant-like activity of S 20098 in this model most probably involves a combination of both its melatonin agonist and 5-HT(2C )receptor antagonist properties.
Objectif: Étudier l'activité d'agomélatine (S 20098), un puissant agoniste des récepteurs de la mélatonine et antagoniste des récepteurs de la sérotonine-2C (5-HT2C), dans un modèle animal de la dépression : le test de la nage forcée.
Méthodes: Les effets de l'administration aiguë et répétée d'agomélatine ont été comparés à ceux de l'administration de mélatonine (4, 8, 16, 32, 64 mg/kg par voie intrapéritonéale [i.p.] chez la souris), d'imipramine (64 mg/kg par voie orale [p.o.] chez le rat, 8 mg/kg i.p. chez la souris) et de fluoxétine (16 mg/kg i.p. chez la souris). L'influence de prétraitements aux agonistes des récepteurs 5-HT1A ou 5-HT1B (8-OH-DPAT, anpirtoline) et des antagonistes des récepteurs 5-HT1A/1B, 5-HT2A/2C ou 5-HT3 (pindolol, ritansérine, ondansétron) sur les effets de l'agomélatine ou de la mélatonine ont été comparés chez la souris avec les effets de l'imipramine et de la fluoxétine.
Résultats: L'administration aiguë ou répétée (13 jours) d'agomélatine ou d'imipramine chez le rat diminue significativement le temps d'immobilité au cours du test de la nage forcée à toutes les doses étudiées. Une relation dose/effet a été observée après administration répétée d'agomélatine. Chez la souris, l'agomélatine agit sur le test de la nage forcée aux doses de 4, 16, et 32 mg/kg après une administration répétée de 10 jours le soir, alors qu'une administration aiguë d'agomélatine (le matin et le soir) n'a pas eu d'effet significatif. Par ailleurs, l'administration aiguë ou répétée d'agomélatine ne modifie pas l'activité motrice chez la souris. L'association des traitements précités avec l'agomélatine potentialise les effets de celle-ci sur le temps d'immobilité, par rapport à l'administration d'agomélatine seule. À titre de comparaison, l'administration aiguë de mélatonine n'a pas eu d'effet sur le test de la nage forcée, et seul le prétraitement au 8-OH-DPAT ou au pindolol a produit un effet anti-immobilité. Le prétraitement au 8-OH-DPAT a aussi produit un effet anti- immobilité en association avec l'imipramine, mais pas avec la fluoxétine, tandis que le pindolol a potentialisé l'activité de la fluoxétine mais non celle de l'imipramine.
Conclusion: Ces résultats démontrent l'activité de nature antidépressive de l'administration répétée de S 20098 dans le test de la nage forcée. De plus, l'association d'agonistes et d'antagonistes des récepteurs 5-HT produit des effets plus puissants avec l'agomélatine qu'avec la mélatonine, soulignant ainsi la contribution de récepteurs sérotoninergiques à l'activité antidépressive de l'agomélatine. En comparaison avec l'imipramine et la fluoxétine, les sous-types du récepteur 5-HT susceptibles d'intervenir dans l'activité de nature antidépressive de l'agomélatine ne sont pas les mêmes. En fait, vu les propriétés de fixation de l'agomélatine, le candidat le plus intéressant semblerait être le récepteur de sous-type 5-HT2C. En conclusion, il est suggéré que l'activité de nature antidépressive de S 20098 dans ce modèle met fort probablement en cause une combinaison de ses propriétés agonistes mélatoninergiques et antagonistes des récepteurs 5-HT2C.