Objective: It is thought that an imbalance in serotonergic neurotransmission may underlie many affective disorders. Thus, the serotonin-1A (5-HT1A) receptor is a target for antidepressant and neuroleptic drugs. It has been reported that estrogens modulate serotonergic neurotransmission. Therefore, we investigated the effect of long-term ovariectomy on 5-HT1A receptor-specific binding and G-protein activation in the brain. Correction therapy with estradiol was compared with treatments using the selective estrogen receptor modulators tamoxifen and raloxifene.
Methods: Four months after ovariectomy, Sprague-Dawley rats were treated with vehicle, 17beta-estradiol (80 microg/kg), tamoxifen (1 mg/kg) or raloxifene (1 mg/kg) subcutaneously for 2 weeks. Specific binding to 5-HT1A receptors was assessed by autoradiography of brain sections using the 5-HT1A agonist [3H]8-OH-DPAT. 5-HT1A receptor stimulation was measured using R-(+)-8-OH-DPAT-stimulated [35S]GTPgammaS-binding autoradiography.
Results: Ovariectomy decreased uterine weight, which was corrected by estradiol; tamoxifen and raloxifene partially corrected this decrease. Hormonal withdrawal and replacement left [3H]8-OH-DPAT-specific binding unchanged in the cortex. In contrast, ovariectomy induced a decrease in R-(+)-8-OH-DPAT-stimulated [35S]GTPgammaS-specific binding in the cortex; this was corrected by estradiol but was not corrected significantly by tamoxifen or raloxifene. In the hippocampus, ovariectomy had no effect on [3H]8-OH-DPAT-specific binding, whereas only 17beta-estradiol treatment decreased this binding in a subregion of the CA3. Ovariectomy increased R-(+)-8-OH-DPAT-stimulated [35S]GTPgammaS-specific binding in the dentate gyrus (but not in the CA1 or CA3); this was corrected by estradiol and raloxifene, but not by tamoxifen. In the dorsal raphe nucleus, ovariectomy increased [3H]8-OH-DPAT-specific binding and R-(+)-8-OH-DPAT-stimulated [35S]GTPgammaS-specific binding; estradiol corrected this increase, but this was not corrected significantly by tamoxifen or raloxifene.
Conclusions: An overall stimulation by estradiol of 5-HT1A receptor-specific binding and coupling was observed, decreasing raphe somatodendritic receptors and increasing cortical postsynaptic receptors.
Objectif: On pense qu'un déséquilibre au niveau de la neurotransmission sérotoninergique pourrait sous-tendre un grand nombre des troubles affectifs. C'est pourquoi les antidépresseurs et les neuroleptiques ciblent le récepteur de la sérotonine-1A (5-HT1A). On a signalé que les œstrogènes modulent la neurotransmission sérotoninergique. Nous avons donc étudié l'effet à long terme d'une ovariectomie sur la liaison spécifique des récepteurs de la 5-HT1A et sur l'activation de la protéine G dans le cerveau. Un traitement correctif faisant appel à l'œstradiol a été comparé avec des traitements fondés sur des modulateurs sélectifs des récepteurs des œstrogènes, le tamoxifène et le raloxifène.
Méthodes: Quatre mois après l'ovariectomie, des rats de Sprague-Dawley ont reçu pendant deux semaines, par voie sous-cutanée, soit le véhicule, de l'œstradiol-17β (80 μg/kg), soit du tamoxifène (1 mg/kg), ou encore du raloxifène (1 mg/kg). On a évalué par autoradiographie de coupes du cerveau la liaison spécifique des récepteurs de la 5-HT1A, au moyen du [3H]8-OH-DPAT, agoniste de la 5-HT1A. La stimulation des récepteurs de la 5-HT1A a été mesurée au moyen d'une autoradiographie de la liaison du [35S]GTPγS stimulée par le R-(+)-8-OH-DPAT.
Résultats: L'ovariectomie a entraÎné une réduction du poids de l'utérus qu'a corrigée le traitement par œstradiol; le tamoxifène et le raloxifène ont corrigé en partie cette réduction. Suite à la suppression des hormones et au traitement de substitution, la liaison spécifique du [3H]8-OH-DPAT est demeurée la même dans le cortex. Par ailleurs, l'ovariectomie a entraÎné une diminution de la liaison spécifique du [35S]GTPγS stimulée par le R-(+)-8-OH-DPAT dans le cortex; l'œstradiol a corrigé cet effet, mais ni le tamoxifène ni le raloxifène ne l'ont corrigé signicativement. En ce qui concerne l'hippocampe, l'ovariectomie n'a pas eu d'effet sur la liaison spécifique du [3H]8-OH-DPAT, tandis que seul le traitement par œstradiol-17β a entraÎné une diminution de cette liaison dans une sous-région du CA3. L'ovariectomie a entraÎné un accroissement de la liaison spécifique du [35S]GTPγS stimulée par le R-(+)-8-OH-DPAT dans le gyrus denté (mais pas au niveau du CA1 ou du CA3); l'œstradiol et le raloxifène ont corrigé cet effet, mais non le tamoxifène. Au niveau du noyau du raphé dorsal, l'ovariectomie a entraÎné un accroissement de la liaison spécifique du [3H]8-OH-DPAT ainsi que de la liaison spécifique du [35S]GTPγS stimulée par le R-(+)-8-OH-DPAT; l'œstradiol a corrigé cet accroissement, mais le tamoxifène et le raloxifène ne l'ont pas corrigé significativement.
Conclusions: On a observé que l'œstradiol entraÎne une stimulation générale de la liaison spécifique et du couplage des récepteurs de la 5-HT1A avec une diminution des récepteurs somatodendritiques du raphé et une augmentation des récepteurs postsynaptiques corticaux.