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. 2004 Mar;6(1):71-7.
doi: 10.31887/DCNS.2004.6.1/mackenheil.

Differing response to antipsychotic therapy in schizophrenia: pharmacogenomic aspects

Manfred Ackenheil  1 , Klaus Weber
Affiliations
Free PMC article

Differing response to antipsychotic therapy in schizophrenia: pharmacogenomic aspects

Manfred Ackenheil et al. Dialogues Clin Neurosci. 2004 Mar.
Free PMC article

Abstract
in English, Spanish, French

Treatment-resistance in schizophrenia remains a public health problem: about 20% to 30% of patients do not respond to antipsychotic therapy. Clozapine has been shown to be effective in about one-third of patients, but the medical risks and weekly blood tests limit its broad application. While the heterogeneity of the disease and the duration of untreated psychosis are important, pharmacogenomic aspects must also be considered. Pharmacogenomic investigations offer the opportunity to individualize antipsychotic therapy according to the growing knowledge of the function and effect of the genetic polymorphisms that affect the pharmacokinetics and pharmacodynamics of antipsychotics. On the pharmacokinetic level, polymorphic phase I and II drug-metabolizing enzymes and transport proteins affect drug concentration at the target structure. The cytochrome P450 enzymes, N-acetyltransferase, and multidrug resistance protein (MDR1) particularly influence this parameter. Genetic alterations affecting drug pharmacodynamic properties have an impact on therapeutic outcome that is generally independent of the applied dosage regimen. A combined analysis of genetic polymorphisms in the dopaminergic and serotonergic receptors, neurotransmitter transporters, and other target structures involved in psychiatric disorders is already a powerful predictor of therapeutic outcome. An understanding of other factors influencing gene expression and protein production will facilitate individualized therapy in the future.

La resistencia al tratamiento en la esquizofrenia se mantiene como un problema de salud pública: alrededor del 20% al 30% de los pacientes no responden a la terapia con antipsicóticos. En alrededor de un tercio de los pacientes se ha demostrado la eficacia de la clozapina, pero los riesgos médicos y las pruebas sanguíneas semanales limitan su aplicación a gran escala. Además de considerar la heterogeneidad de la enfermedad y la duración de la psicosis no tratada, también son importantes los aspectos farmacogenómicos. Las investigaciones farmacogenómicas ofrecen la oportunidad de individualizar la terapia antipsicótica de acuerdo con el creciente conocimiento de la función y del efecto del polimorfismo genético que afecta la farmacocinética y la farmacodinámica de los antipsicóticos. A nivel farmacocinético, las enzimas polimorfas que participan en las fases I y II del metabolismo de los medicamentos y las proteínas transportadoras influyen en la concentración de los fármacos en las estructuras bianco. Las enzimas del citoctromo P450, la N-acetiltransferasa y la proteína de resistencia a la acción de diversos medicamentos (“multidrug resistence protein-1”, MDR1) afectan particularmente este parámetro. Las alteraciones genéticas que afectan las propiedades farmacodinámicas de los medicamentos tienen un impacto en la evolución terapéutica que generalmente es independiente de las dosis utilizadas. Un análisis combinado de los polimorfismos genéticos de los receptores dopaminérgicos y serotoninérgicos de los transportadores de neurotransmisores y de otras estructuras blanco involucradas en los trastornos psiquiátricos constituyen desde ya un poderoso predictor de los resultados terapéuticos. A futuro, la comprensión de otros factores que influyan en la expresión génica y la producción de proteínas facilitará los tratamientos individualizados.

La résistance au traitement dans la schizophrénie demeure un problème de santé publique ; environ 20 % à 30 % de patients ne répondent pas au traitement antipsychotique. La clozapine s'est montrée efficace pour à peu près un tiers des patients mais les risques médicaux et les contrôles sanguins hebdomadaires limitent son application à grande échelle. Si l'hétérogénéité de la maladie et la durée de cette psychose non traitée sont importantes, les aspects pharmacogénomiques doivent aussi être considérés. Les recherches en pharmacogénomie offrent l'opportunité d'individualiser les traitements antipsychotiques d'après les connaissances croissantes sur la fonction et les effets des polymorphismes génétiques qui influent sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie des molécules antipsychotiques. Sur le plan pharmacocinétique, les enzymes polymorphes qui interviennent sur les phases I et II du métabolisme des médicaments et les protéines de transport influent sur la concentration des médicaments au niveau de la structure cible. Les enzymes cytochrome P450, la N-acétyltransférase et la protéine de résistance à l'action de plusieurs médicaments (« multidrug resistance protein-1 », MDR1) jouent particulièrement sur ce paramètre. Les altérations génétiques agissant sur les propriétés pharmacodynamiques des médicaments ont un impact sur les résultats thérapeutiques généralement indépendant du schéma posologique. L'analyse combinée des polymorphismes génétiques des récepteurs dopaminergiques et sérotoninergiques, des transporteurs des neurotransmetteurs et d'autres structures cibles impliquées dans les troubles psychiatriques constitue déjà un prédicteur puissant des résultats thérapeutiques. Comprendre comment d'autres facteurs influent sur l'expression des gènes et la production des protéines facilitera les traitements individualisés dans l'avenir.

Keywords: antipsychotic; nonresponse; pharmacogenomics; pharmacokinetics; schizophrenia.

PubMed Disclaimer

Figures

Figure 1.
Figure 1.. Theories for schizophrenia, NMDA, N-methyl-D-aspartate.
Figure 2.
Figure 2.. Pharmacogenomics: the study of how genetic inheritance affects the body's response to drugs.
Figure 3.
Figure 3.. Phase I metabolism of haloperidol. CPHP, chlorophenyhydroxypiperidine; CR, carbonylreductase; FBPS, fluorobutyrophenon acid; HPP+, haloperidol pyridinium; RHPP+ reduced HPP+.
Figure 4.
Figure 4.. Dopamine D3, receptor gene: BAL1 polymorphism in exon land response to treatment. Allele 2 of the BAL1 polymorphism is associated with a better response to treatment in patients medicated with atypical antipsychotics. PANSS, Positive and Negative Symptoms Scale; ANOVA, analysis of variance; P, PANSS positive; T, PANSS total.
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References

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