Prostate cancer is one of the leading cancer types in males in the developed world. Radiotherapy is a major method in the curative treatment of prostate cancer however, up to 30% of the patients experience local relapse. Arachidonic acid metabolites have been shown to have important role in cancer. 12-lipoxygenase (12-LOX) has been proven to significantly influence prostate cancer progression, by apoptosis regulation and by promoting cancer cell survival. In this study we examined whether 12-LOX inhibition may increase radiation sensitivity of prostate cancer cells in vitro and in vivo. Prostate cancer cell lines were treated with 12-LOX inhibitors, different doses of radiation and the combination of 12-LOX inhibitors and radiation. We measured the effect of these treatments through clonogenic survival and apoptosis in vitro and tumor growth in vivo in a tumor xenograft model. 12-LOX inhibition and radiation both increased apoptosis and decreased clonogenic survival of prostate cancer cell lines in vitro. Combined treatment resulted in a supra-additive effect in vitro. In vivo both 12-LOX inhibition and radiotherapy caused delay in growth of the xenograft tumors but the combined treatment resulted in the strongest growth inhibition. The presented data prove that 12-LOX and its metabolite 12(S)-HETE have a major role in prostate cancer cell progression and radiosensitivity. We have shown by different methods in vitro and in vivo that inhibition of 12-LOX activity significantly sensitizes prostate cancer cells to radiation. Therefore we can state that 12-LOX inhibitors are promising compounds to be developed to become a new class of clinical radiation sensitizers in prostate cancer.
A prosztatarák a fejlett világban a leggyakrabban elõforduló daganat a férfiakban. A sugárkezelés a sebészet mellett a prosztatarák egyik kuratív kezelési módszere. Az egyre fejlõdõ technika és az emelkedõ sugárdózisok ellenére a betegek mintegy 30%-ánál kell lokális kiújulással számolni. Az arachidonsavról és metabolitjairól régóta kimutatták, hogy jelentõs szerepük van a daganatok kórélettani folyamataiban. A 12-lipoxigenáz (12-LOX) enzimrõl korábban már bizonyították, hogy jelentõsen fokozza a prosztatarák progresszióját az apoptózis szabályozásán és a sejttúlélés elõsegítésén keresztül. Kísérleteink során azt vizsgáltuk, hogy a 12-LOX gátlása milyen hatással van a prosztataráksejtek sugárérzékenységére in vitro és in vivo. Humán prosztataráksejteket 12-LOX-gátló molekulákkal, sugárzással, valamint a 12-LOX-gátlók és besugárzás kombinációjával kezeltük in vitro, illetve állatkísérletes modellben. A kezelések hatását in vitro az apoptózis és a klonogén túlélés, illetve in vivo a beültetett tumorok növekedésének vizsgálatával mértük. A 12-LOX enzim szelektív gátlása és a sugárzás is növelte az apoptózist és csökkentette a sejtek klonogén túlélését in vitro. A kombinált kezelések szinergisztikusnak bizonyultak. Az állatkísérletes modellben azt találtuk, hogy mind a 12-LOX gátlása, mind a sugárkezelés csökkenti a xenograft tumorok növekedését, de a két kezelési módszer kombinációja szignifikánsan nagyobb mértékben késlelteti a daganatok növekedését, mint az egyedüli kezelések. A kísérleteink során és a korábban nyert adatok meggyõzõen bizonyítják, hogy a 12-LOX enzimnek jelentõs szerepe van a prosztataráksejtek progressziójában és sugárérzékenységében. Az eredmények alapján kijelenthetjük, hogy a szelektív 12-LOX-gátlók ígéretes molekulák, melyeket érdemes továbbfejleszteni, mert klinikai körülmények között is hatékony sugárérzékenyítõnek bizonyulhatnak és jelentõsen javíthatják a sugárkezelés eredményeit a prosztatarákos betegekben.