Fidaxomicin: A novel agent for the treatment of Clostridium difficile infection

Can J Infect Dis Med Microbiol. Nov-Dec 2015;26(6):305-12. doi: 10.1155/2015/934594.

Abstract

Background: Due to the limitations of existing treatment options for Clostridium difficile infection (CDI), new therapies are needed.

Objective: To review the available data on fidaxomicin regarding chemistry, mechanisms of action and resistance, in vitro activity, pharmacokinetic and pharmacodynamic properties, efficacy and safety in clinical trials, and place in therapy.

Methods: A search of PubMed using the terms "fidaxomicin", "OPT-80", "PAR-101", "OP-1118", "difimicin", "tiacumicin" and "lipiarmycin" was performed. All English-language articles from January 1983 to November 2014 were reviewed, as well as bibliographies of all articles.

Results: Fidaxomicin is the first macrocyclic lactone antibiotic with activity versus C difficile. It inhibits RNA polymerase, therefore, preventing transcription. Fidaxomicin (and its active metabolite OP-1118) is bactericidal against C difficile and exhibits a prolonged postantibiotic effect (approximately 10 h). Other than for C difficile, fidaxomicin demonstrated only moderate inhibitory activity against Gram-positive bacteria and was a poor inhibitor of normal colonic flora, including anaerobes and enteric Gram-negative bacilli. After oral administration (200 mg two times per day for 10 days), fidaxomicin achieved low serum concentration levels but high fecal concentration levels (mean approximately 1400 μg/g stool). Phase 3 clinical trials involving adults with CDI demonstrated that 200 mg fidaxomicin twice daily for 10 days was noninferior to 125 mg oral vancomycin four times daily for 10 days in regard to clinical response at the end of therapy. Fidaxomicin was, however, reported to be superior to oral vancomycin in reducing recurrent CDI and achieving a sustained clinical response (assessed at day 28) for patients infected with non-BI/NAP1/027 strains.

Conclusion: Fidaxomicin was noninferior to oral vancomycin with regard to clinical response at the end of CDI therapy. Fidaxomicin has been demonstated to be as safe as oral vancomycin, but superior to vancomycin in achieving a sustained clinical response for CDI in patients infected with non-BI/NAP1/027 strains. Caution should be exercised in using fidaxomicin monotherapy for treatment of severe complicated CDI because limited data are available. Whether fidaxomicin is cost effective (due to its significantly higher acquisition cost versus oral vancomycin) depends on the acceptable willingness to pay threshold per quality-adjusted life year as a measure of assessing cost effectiveness.

Historique: Étant donné le peu de traitements de l’infection à Clostridium difficile (ICD), il faut en trouver de nouveaux.

Objectif: Examiner les données sur les caractéristiques chimiques, les mécanismes d’action, la résistance, l’activité in vitro, les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, l’efficacité et l’innocuité de la fidaxomicine dans les essais cliniques, ainsi que la place qu’elle occupe dans les traitements.

Méthodologie: Les chercheurs ont fouillé dans PubMed à l’aide des termes fidaxomicin, OPT-80, PAR-101, OP-1118, difimicin, tiacumicin et lipiarmycin. Ils en ont extrait tous les articles en anglais entre janvier 1983 et novembre 2014, de même que les bibliographies de tous les articles.

Résultats: La fidaxomicine est la première lactone macrocyclique à résister au C difficile. Elle inhibe la polymérase de l’ARN et, par conséquent, en empêche la transcription. La fidaxomicine (et son métabolite actif, l’OP-1118) est bactéricide contre le C difficile et possède un effet postantibiotique prolongé (environ dix heures). À par d’autres infections que le C difficile, la fidaxomicine a une activité inhibitrice modérée contre les bactéries Gram positif et est un mauvais inhibiteur de la flore colique normale, y compris les anaérobies et les bacilles entériques Gram négatif. Après son administration par voie orale (200 mg deux fois par jour pendant dix jours), la fidaxomicine était peu concentrée dans le sérum, mais très concentrée dans les selles (moyenne d’environ 1 400 μg/g par selle). Des essais cliniques de phase 3 auprès d’adultes atteints d’une ICD a démontré qu’à la fin du traitement, la réponse clinique à la prise de 200 mg de fidaxomicine pendant dix jours n’était pas inférieure à celle de la prise de 125 mg de vancomycine par voie orale quatre fois par jour pendant dix jours. La fidaxomicine était toutefois supérieure à la vancomycine par voie orale pour réduire les ICD récurrentes et parvenir à une réponse clinique soutenue (évaluée le jour 28) chez les patients infectés par d’autres souches que les BI/NAP1/027.

Conclusion: La réponse clinique de la fidaxomicine n’était pas inférieure à celle de la vancomycine par voie orale à la fin du traitement de l’ICD. Il est démontré que la fidaxomicine est tout aussi sécuritaire que la vancomycine par voie orale, mais qu’elle est supérieure à cet antibiotique pour assurer une réponse clinique soutenue à l’ICD chez les patients infectés par d’autres souches que les BI/NAP1/027. Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on utilise la monothérapie à la fidaxomicine pour traiter une IDC très complexe, car il existe peu de données sur le sujet. L’efficience de la fidaxomicine (en raison de son coût d’acquisition beaucoup plus élevé que celui de la vancomycine par voie orale) dépend de la volonté acceptable de payer un seuil par année de vie pondérée par la qualité.

Keywords: Clostridium difficile; Fidaxomicin; Infection; Recurrence; Treatment.

Publication types

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