Gut Endotoxin Leading to a Decline IN Gonadal function (GELDING) - a novel theory for the development of late onset hypogonadism in obese men

Basic Clin Androl. 2016 Jun 22;26:7. doi: 10.1186/s12610-016-0034-7. eCollection 2016.

Abstract

Obesity is an increasing public health problem, with two-thirds of the adult population in many Western countries now being either overweight or obese. Male obesity is associated with late onset hypogonadism, a condition characterised by decreased serum testosterone, sperm quality plus diminished fertility and quality of life. In this paper we propose a novel theory underlying the development of obesity related hypogonadism- the GELDING theory (Gut Endotoxin Leading to a Decline IN Gonadal function). Several observational studies have previously reported an association between obesity related hypogonadism (low testosterone) and systemic inflammation. However, for the first time we postulate that the trans-mucosal passage of bacterial lipopolysaccharide (LPS) from the gut lumen into the circulation is a key inflammatory trigger underlying male hypogonadism. Obesity and a high fat/high calorie diet are both reported to result in changes to gut bacteria and intestinal wall permeability, leading to the passage of bacterial endotoxin (lipopolysaccharide- LPS) from within the gut lumen into the circulation (metabolic endotoxaemia), where it initiates systemic inflammation. Endotoxin is known to reduce testosterone production by the testis, both by direct inhibition of Leydig cell steroidogenic pathways and indirectly by reducing pituitary LH drive, thereby also leading to a decline in sperm production. In this paper we also highlight the novel evolutionary benefits of the GELDING theory. Testosterone is known to be a powerful immune-suppressive, decreasing a man's ability to fight infection. Therefore we postulate that the male reproductive axis has evolved the capacity to lower testosterone production during times of infection and resulting endotoxin exposure, decreasing the immunosuppressive influence of testosterone, in turn enhancing the ability to fight infection. While this response is adaptive in times of sepsis, it becomes maladaptive in the setting of "non-infectious" obesity related metabolic endotoxaemia.

L’obésité est un problème de santé publique en expansion ; les deux-tiers de la population adulte de nombreux Pays de l’Ouest sont actuellement soit en surpoids, soit obèses. L’obésité masculine est associée à l’hypogonadisme de survenue tardive, une situation caractérisée par un taux abaissé de testostérone, une qualité spermatique réduite ainsi qu’une diminution de la fertilité et de la qualité de vie. Dans le présent article, nous proposons une nouvelle théorie sous-tendant le développement de l’hypogonadisme lié à l’obésité – la théorie GELDING (Gut Endotoxin Leading to a Decline IN Gonadal function ; Endotoxines intestinales donnant lieu à un déclin de la fonction gonadique).Plusieurs études observationnelles ont précédemment rapporté une association entre hypogonadisme (testostérone basse) lié à l’obésité et inflammation systémique. Toutefois, nous postulons pour la première fois que le passage trans-muqueuse de lypopolysaccharides bactériens (LPS) de la lumière intestinale dans la circulation constitue un élément inflammatoire clé déclencheur de l’hypogonadisme masculin. L’obésité et une alimentation riche en graisse/riche en calories sont toutes deux signalées pour induire des modifications des bactéries intestinales et de la perméabilité de la paroi intestinale, conduisant au passage d’endotoxines bactériennes (lipopolysaccharide- LPS) de l’intérieur de la lumière intestinale dans la circulation (endotoxémie métabolique) où elles initient une inflammation systémique. Les endotoxines sont connues pour réduire la production de testostérone par les testicules, à la fois par inhibition directe des voies de la stéroïdogenèse des cellules de Leydig et indirectement par la réduction du pic de LH hypophysaire, ce qui conduit aussi à une réduction de la production de spermatozoïdes.Dans le présent article, nous avons aussi mis en relief nouveaux bénéfices évolutionnaires de la théorie GELDING. La testostérone est connue pour être un puissant immunosuppresseur qui diminue la capacité d’un homme à combattre l’infection. Par conséquent, nous postulons que l’axe reproducteur masculin a élaboré la capacité à diminuer la production de testostérone pendant les périodes d’infection et d’exposition aux endotoxines qui en résulte, ce qui réduit ainsi l’influence immunosuppressive de la testostérone, et en retour augmente la capacité de combattre l’infection. Alors que cette réponse est adaptée en période de sepsis, elle devient inadaptée dans le cadre de l’endotoxémie métabolique ‘non infectieuse’ liée à l’obésité.

Keywords: Endotoxin; Intestinal microbiome; Lipopolysaccharide (LPS); Male hypogonadism; Testosterone.