Aim: To explore the genetic influence of a family history of alcohol use disorders and the dopamine transporter SLC6A3 (DAT1) and dopamine beta-hydroxylase (DBH) gene polymorphisms on the risk of severe complications (withdrawal seizures (AWS) and delirium tremens (DT)) during alcohol withdrawal in alcohol-dependent men.
Material and methods: We investigated the effects of 3 previously reported candidate genetic variations: 40-bp variable number tandem repeat (VNTR) polymorphism and C/T exon 15 (rs27072) in the 3' untranslated region (3' UTR) of the SLC6A3(DAT1) gene, and -1021 C/T (rs1611115) of DBH gene in 266 alcohol-dependent Russian male inpatients in two groups by presence (SC group: AWS, DT, AWS+DT, n=130) or absence (n=136) of severe complications diagnosed by ICD-10 during current alcohol withdrawal. Clinically important information and a family history of alcohol use disorders (FH) were obtained by semi-structured interview.
Results: Patients in SC group more often have positive FH (54.6% vs. 33%, p=0.001) and their age at first alcohol use (FAU) was lower (16±3.53y.o vs. 17±1.66 y.o, p=0.001). Logistic regression revealed that FH predicts severe complications in total (р=0.001) and DT (р=0.003), FAU independently predicts severe complications in total (р=0.008), AWS (р=0.04), DT (р=0.032), AWS+DT (р=0.048) and every year of delay alcohol use decreases the risk by 18-30%. The gene polymorphisms interact with FAU to decrease the FAU influence on the risk of AWS (T variant of DAT (rs27072), р=0.04), (AWS+DT) and DT (T variant of DBH (rs1611115), р=0.023 and р=0.06). The T variant of DAT (rs27072) is associated with FAU (p=0.007) and increases the risk of (AWS+DT) (р=0.036), but decreases the risk of AWS (р=0.038) and of DT (р=0.021) too, but only in interaction with positive FH. The 9 repeat variant (9R) of DAT VNTR is associated with AWS (p=0.009), but the risk of AWS (р=0.004) and of SC in total (р=0.001) are elevated only in 9R carriers with positive FH. The 9R independently increases the risk of DT (р=0.048) and the effect become more robust in 9R carriers with high density of FH (р=0.014). The gene x gene interaction decreases the risk of DT (р=0.055). According to an analysis of total cohort of patients, the T variant of DBH (rs1611115) is associated with any kind of manifestation of delirium in alcohol-dependent men (p=0.039).
Conclusion: This study demonstrate the genetic influence of a family history of alcohol use disorders and DAT and DBH gene polymorphisms on the risk of withdrawal seizures and delirium tremens. The interaction of genetic variations with positive family history provides the most robust effect, the interaction of genetic variations with the age at first alcohol use may «protect» their carriers from negative influence of this «behavioral» risk factor. Replication in large cohorts of patients is necessary to verify these findings for subsequent use in prevention programs.
Цель исследования. Выявить влияние генетических факторов в виде семейной отягощенности алкогольной зависимостью и полиморфизма генов белка-переносчика дофамина (SLC6A3(DAT1) и фермента дофамин-бета-гидроксилазы (DBH) на риск развития тяжелых осложнений синдрома отмены алкоголя (СОА). Материал и методы. 266 стационарных пациентов с алкогольной зависимостью, мужчин, были изучены в двух группах сравнения: 130 случаев СОА с осложнениями (судорожные припадки (СП), делирий (ДЛ), их сочетание (СП+ДЛ) и 136 СОА без осложнений. Генотипирование ДНК проводили по полиморфным локусам генов (SLC6A3(DAT1) (40-bp VNTR 3’ UTR, rs27072) и DBH (rs1611115). Информацию о семейной отягощенности, развитии и течении заболевания получали с помощью структурированного интервью. Результаты. Пациенты с осложнениями СОА чаще имеют семейную отягощенность (СО) (54,6 и 33%, p=0,001) и отличаются более ранним возрастом к периоду первой пробы алкоголя (ВППА) (16±3,53 и 17±1,66, p=0,001). Логистическая регрессия подтвердила, что СО увеличивает риск развития осложнений СОА в целом (р=0,001) и ДЛ (р=0,003), а ВППА независимо увеличивает риск осложнений в целом (р=0,008), СП (р=0,04), ДЛ (р=0,032), (ДЛ+СП) (р=0,048) и каждый год отсрочки первых проб алкоголя снижает риск на 18-30%. Полиморфные варианты взаимодействуют с ВППА, снижая его негативное влияние на: риск СП - Т DAT (rs27072) (р=0,04), риск (ДЛ+СП) (р=0,023) и ДЛ (р=0,06) - Т DBH (rs1611115). Аллель Т DAT (rs27072) связан с ВППА (p=0,007) и увеличивает риск (ДЛ+СП) (р=0,036), но снижает риск СП (р=0,038) и риск ДЛ (р=0,021), но только при взаимодействии с СО. Аллель А9 DAT VNTR связан с СП (p=0,009), однако только у носителей А9 с СО повышен риск СП (р=0,004) и осложнений СОА (р=0,001). Также А9 DATVNTR увеличивает риск ДЛ (р=0,048), а при наличии большого количества больных алкогольной зависимостью в семье эффект становится более выраженным (р=0,014). Взаимодействие генов А9 DATVNTR х Т DBH (rs1611115) снижает риск ДЛ (р=0,055). Независимо от вариантов осложнений СОА, аллель Т DBH (rs1611115) связан с наличием продуктивной психопатологии (p=0,039). Заключение. Генетические факторы в виде семейной отягощенности и полиморфных вариантов генов DAT и DBH увеличивают риск развития осложнений СОА, их взаимодействие имеет максимальный эффект, имеется определенный протективный эффект генетических вариантов в отношении влияния поведенческого фактора риска - раннего возраста больного к периоду первых проб алкоголя. Результаты исследования могут быть использованы в целях эффективной профилактики при условии проведения дополнительных исследований.
Цель исследования. Выявить влияние генетических факторов в виде семейной отягощенности алкогольной зависимостью и полиморфизма генов белка-переносчика дофамина (SLC6A3(DAT1) и фермента дофамин-бета-гидроксилазы (DBH) на риск развития тяжелых осложнений синдрома отмены алкоголя (СОА). Материал и методы. 266 стационарных пациентов с алкогольной зависимостью, мужчин, были изучены в двух группах сравнения: 130 случаев СОА с осложнениями (судорожные припадки (СП), делирий (ДЛ), их сочетание (СП+ДЛ) и 136 СОА без осложнений. Генотипирование ДНК проводили по полиморфным локусам генов (SLC6A3(DAT1) (40-bp VNTR 3’ UTR, rs27072) и DBH (rs1611115). Информацию о семейной отягощенности, развитии и течении заболевания получали с помощью структурированного интервью. Результаты. Пациенты с осложнениями СОА чаще имеют семейную отягощенность (СО) (54,6 и 33%, p=0,001) и отличаются более ранним возрастом к периоду первой пробы алкоголя (ВППА) (16±3,53 и 17±1,66, p=0,001). Логистическая регрессия подтвердила, что СО увеличивает риск развития осложнений СОА в целом (р=0,001) и ДЛ (р=0,003), а ВППА независимо увеличивает риск осложнений в целом (р=0,008), СП (р=0,04), ДЛ (р=0,032), (ДЛ+СП) (р=0,048) и каждый год отсрочки первых проб алкоголя снижает риск на 18—30%. Полиморфные варианты взаимодействуют с ВППА, снижая его негативное влияние на: риск СП — Т DAT (rs27072) (р=0,04), риск (ДЛ+СП) (р=0,023) и ДЛ (р=0,06) — Т DBH (rs1611115). Аллель Т DAT (rs27072) связан с ВППА (p=0,007) и увеличивает риск (ДЛ+СП) (р=0,036), но снижает риск СП (р=0,038) и риск ДЛ (р=0,021), но только при взаимодействии с СО. Аллель А9 DAT VNTR связан с СП (p=0,009), однако только у носителей А9 с СО повышен риск СП (р=0,004) и осложнений СОА (р=0,001). Также А9 DATVNTR увеличивает риск ДЛ (р=0,048), а при наличии большого количества больных алкогольной зависимостью в семье эффект становится более выраженным (р=0,014). Взаимодействие генов А9 DATVNTR х Т DBH (rs1611115) снижает риск ДЛ (р=0,055). Независимо от вариантов осложнений СОА, аллель Т DBH (rs1611115) связан с наличием продуктивной психопатологии (p=0,039). Заключение. Генетические факторы в виде семейной отягощенности и полиморфных вариантов генов DAT и DBH увеличивают риск развития осложнений СОА, их взаимодействие имеет максимальный эффект, имеется определенный протективный эффект генетических вариантов в отношении влияния поведенческого фактора риска — раннего возраста больного к периоду первых проб алкоголя. Результаты исследования могут быть использованы в целях эффективной профилактики при условии проведения дополнительных исследований.