Syndromic autism spectrum disorders: moving from a clinically defined to a molecularly defined approach

Dialogues Clin Neurosci. 2017 Dec;19(4):353-371. doi: 10.31887/DCNS.2017.19.4/sscherer.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) encompasses a group of neurodevelopmental conditions diagnosed solely on the basis of behavioral assessments that reveal social deficits. Progress has been made in understanding its genetic underpinnings, but most ASD-associated genetic variants, which include copy number variants (CNVs) and mutations in ASD-risk genes, account for no more than 1 % of ASD cases. This high level of genetic heterogeneity leads to challenges obtaining and interpreting genetic testing in clinical settings. The traditional definition of syndromic ASD is a disorder with a clinically defined pattern of somatic abnormalities and a neurobehavioral phenotype that may include ASD. Most have a known genetic cause. Examples include fragile X syndrome and tuberous sclerosis complex. We propose dividing syndromic autism into the following two groups: (i) ASD that occurs in the context of a clinically defined syndrome-recognizing these disorders depends on the familiarity of the clinician with the features of the syndrome, and the diagnosis is typically confirmed by targeted genetic testing (eg, mutation screening of FMR1); (ii) ASD that occurs as a feature of a molecularly defined syndrome-for this group of patients, ASD-associated variants are identified by genome-wide testing that is not hypothesis driven (eg, microarray, whole exome sequencing). These ASD groups cannot be easily clinically defined because patients with a given variant have variable somatic abnormalities (dysmorphism and birth defects). In this article, we review common diagnoses from the above categories and suggest a testing strategy for patients, guided by determining whether the individual has essential or complex ASD; patients in the latter group have multiple morphologic anomalies on physical examination. Finally, we recommend that the syndromic versus nonsyndromic designation ultimately be replaced by classification of ASD according to its genetic etiology, which will inform about the associated spectrum and penetrance of neurobehavioral and somatic manifestations.

El trastorno del espectro autista (TEA) incluye un grupo diverso de cuadros del neurodesarrollo, diagnosticado por los clínicos únicamente en base a evaluaciones conductuales que revelan déficits sociales. Se ha progresado en la comprensión de sus bases genéticas, pero la mayoría de las variantes genéticas asociadas al TEA dan cuenta de no más del 1 % de los casos, y éstas incluyen variabilidad del número de copias (VNC) y mutaciones en los genes de riesgo para el TEA. Este alto nivel de heterogeneidad genética genera un desafío en la obtención e interpretación de las pruebas genéticas en los ambientes clínicos. La definición tradicional de TEA sindromático se refiere a un trastorno con un patrón clínicamente definido de alteraciones somáticas y un fenotipo neuroconductual que incluye el TEA. La mayoría tiene una causa genéticamente conocida y como ejemplos están el síndrome X frágil y el complejo esclerosis tuberosa. Se propone dividir el autismo sindromático en dos grupos: 1) El TEA que ocurre en el contexto de un síndrome definido clínicamente. El reconocimiento de estos trastornos depende de la familiaridad del clínico con las características del síndrome, y el diagnóstico se confirma típicamente por pruebas genéticas específicas (como la evaluación de FMR1) y 2) El TEA que ocurre como una característica del síndrome definido molecularmente. Para este grupo de pacientes, las variantes asociadas con el TEA se identifican mediante pruebas del genoma completo, que no se basan en una hipótesis (como el estudio de microarray o la secuenciación completa de exoma). Estos grupos de TEA no pueden definirse fácil clínicamente porque los pacientes con una variante determinada tienen alteraciones somáticas variables (dimorfismos y defectos del nacimiento). En este artículo se revisan los diagnósticos comunes a partir de las categorías anteriores y se sugiere una estrategia de evaluación de los pacientes dependiendo de si ellos tienen un TEA esencial o complejo; este último grupo tiene múltiples alteraciones morfológicas al examen físico. Por último, se recomienda que la designación de sindromático versus no-sindromático sea reemplazada finalmente por la clasificación de TEA de acuerdo con su etiología genética, la cual dará cuenta del espectro asociado y de la penetrancia de las manifestaciones neuroconductuales y somáticas.

Le trouble du spectre de l'autisme (TSA) est un groupe de maladies neurodéveloppementales dont le diagnostic est établi uniquement sur la base d'évaluations comportementales qui signent des déficits sociaux. La compréhension des fondements génétiques du TSA progresse, mais la plupart des variantes génétiques associées au TSA, comme la variabilité du nombre de copies (VNC) et les mutations des gènes liés au TSA, ne représentent pas plus de 1 % des cas de TSA. Cette hétérogénéité génétique élevée rend difficiles la réalisation et l'interprétation des dépistages génétiques en milieu clinique. La définition traditionnelle du TSA syndromique est un tableau clinique défini, composé d'anomalies somatiques associées à un phénotype neurocomportemental pouvant comprendre le TSA. La plupart ont une cause génétique connue, comme le syndrome de l'X fragile et la sclérose tubéreuse complexe. Nous proposons de diviser l'autisme syndromique en deux groupes : 1) le TSA survenant dans le contexte d'un syndrome cliniquement défini - la reconnaissance de ces troubles dépend de la connaissance du médecin des caractéristiques du syndrome, et le diagnostic est confirmé généralement par des tests génétiques ciblés (par exemple le dépistage d'une mutation du gène FMR1) ; 2) le TSA survenant en tant que caractéristique d'un syndrome moléculairement défini - pour ce groupe de patients, les variantes associées au TSA sont identifiées par un dépistage au niveau du génome entier sans a priori (par exemple puces à ADN, séquençage de l'exome entier). Ces groupes de TSA ne sont pas faciles à définir cliniquement car les patients ayant une variante donnée ont des anomalies somatiques variables (dysmorphisme et anomalies congénitales). Dans cet article, nous examinons les diagnostics courants issus des catégories susmentionnées et suggérons une stratégie de dépistage pour les patients, pour déterminer si leur TSA est essentiel ou complexe, ce dernier groupe ayant des anomalies morphologiques multiples à l'examen clinique. Enfin, nous recommandons que la classification syndromique versus non syndromique soit finalement remplacée par une classification du TSA selon son étiologie génétique, qui renseignera sur le spectre et la pénétrance des manifestations neuro-comportementales et somatiques.

Keywords: ASD-risk gene; autism spectrum disorder; copy number variant; microarray; syndromic; whole exome sequencing.

Publication types

  • Research Support, Non-U.S. Gov't
  • Review

MeSH terms

  • Autism Spectrum Disorder / diagnosis*
  • Autism Spectrum Disorder / genetics*
  • DNA Copy Number Variations / genetics*
  • Female
  • Fragile X Mental Retardation Protein / genetics
  • Genetic Association Studies
  • Genetic Predisposition to Disease*
  • Humans
  • Male

Substances

  • Fragile X Mental Retardation Protein

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