Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT) is a rare vascular disorder inherited in an autosomal dominant manner. Patients with HHT can develop vascular dysplasias called telangiectasias and arteriovenous malformations (AVMs). Our objective was to profile and characterize micro-RNAs (miRNAs), short noncoding RNAs that regulate gene expression posttranscriptionally, in HHT patient-derived peripheral blood mononuclear cells (PBMCs). PBMCs, comprised mostly of lymphocytes and monocytes, have been reported to be dysfunctional in HHT. A total of 40 clinically confirmed HHT patients and 22 controls were enrolled in this study. PBMCs were isolated from 16 mL of peripheral blood and purified for total RNA. MiRNA expression profiling was conducted with a human miRNA array analysis. Select dysregulated miRNAs and miRNA targets were validated with reverse transcription-quantitative polymerase chain reaction. Of the 377 miRNAs screened, 41 dysregulated miRNAs were identified. Both miR-28-5p and miR-361-3p, known to target insulin-like growth factor 1 (IGF1), a potent angiogenic growth factor, were found to be significantly downregulated in HHT patients. Consequently, IGF1 mRNA levels were found to be significantly elevated. Our research successfully identified miRNA dysregulation and elevated IGF1 mRNA levels in PBMCs from HHT patients. This novel discovery represents a potential pathogenic mechanism that could be targeted to alleviate clinical manifestations of HHT.
La télangiectasie hémorragique familiale (THF) est une maladie vasculaire rare héritée de manière autosomique dominante. Les patients atteints de THF peuvent présenter des dysplasies vasculaires nommées télangiectasies, ainsi que des malformations artérioveineuses. Notre objectif était de profiler et de caractériser des microARN (miRNA), courtes molécules d’ARN non codant régulatrices post-transcriptionnelles de l’expression génique, dans des cellules mononucléées de sang périphérique (CMSP) obtenues de patients atteints de THF. Les CMSP, comprenant majoritairement des lymphocytes et des monocytes, ont été décrits comme étant dysfonctionnels dans la THF. Au total, nous avons inscrit à l’étude 40 patients atteints de THF confirmée et 22 témoins. Nous avons isolé les CMSP à partir de 16 mL de sang périphérique et nous les avons purifiées pour obtenir l’ARN total. Le profil d’expression des miRNA a été obtenu à l’aide de l’analyse de puces (« arrays ») de miRNA humains. Les miRNA dysrégulés et les miRNA cibles sélectionnés étaient validés à l’aide de la technique de PCR quantitatif par transcriptase inverse. Des 377 miRNA criblés, nous avons identifié 41 miRNA dysrégulés. Nous avons observé que le miR-28–5p et le miR-361–3p, tous deux connus pour cibler l’IGF1 (pour « insulin-like growth factor 1 »), un puissant facteur de croissance angiogénique, subissaient une régulation à la baisse marquée chez les patients atteints de THF. Conséquemment, nous avons observé que les taux d’ARNm d’IGF1 étaient nettement plus élevés. Nos recherches ont permis d’établir avec succès la présence d’une dysrégulation des miRNA avec une augmentation des taux d’ARNm d’IGF1 dans les CMSP obtenues de patients atteints de THF. Cette nouvelle découverte représente peut-être un mode d’action pathogène que l’on pourrait cibler en vue d’atténuer les manifestations cliniques de la THF. [Traduit par la Rédaction]
Keywords: cellules mononucléées de sang périphérique; dysrégulation des microARN; hereditary hemorrhagic telangiectasia; microRNA dysregulation; peripheral blood mononuclear cells; télangiectasie hémorragique familiale.