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Review
. 2020 May;115(Suppl 1):4-9.
doi: 10.1007/s00063-020-00673-4. Epub 2020 Mar 31.

The cellular basis of organ failure in sepsis-signaling during damage and repair processes

M Bauer  1   2 , R Wetzker  3
Affiliations
Review

The cellular basis of organ failure in sepsis-signaling during damage and repair processes

M Bauer et al. Med Klin Intensivmed Notfmed. 2020 May.

Abstract
in English, German

Sepsis is defined as life-threatening organ dysfunction caused by a dysregulated host response to infection. This definition, updated in 2016, shifted the conceptual focus from exclusive attention to the systemic inflammatory response toward the multifactorial tissue damage that occurs during the progression of infection to sepsis and shock. Whereas targeting the inflammatory host response to infection did not translate into improved clinical management of sepsis, recent findings might shed new light on the maladaptive host-pathogen interaction in sepsis and pave the way for "theranostic" interventions. In addition to the well-known resistance responses of the immune system that result in pathogen clearance, "disease tolerance" has recently been acknowledged as a coping mechanism of presumably equal importance. We propose that both defense mechanisms, "resistance" and "disease tolerance", can get out of control in sepsis. Whereas excessive activation of resistance pathways propagates tissue damage via immunopathology, an inappropriate "tolerance" might entail immunoparalysis accompanied by fulminant, recurrent or persisting infection. The review introduces key signaling processes involved in infection-induced "resistance" and "tolerance". We propose that elaboration of these signaling pathways allows novel insights into sepsis-associated tissue damage and repair processes. Moreover theranostic opportunities for the specific treatment of sepsis-related hyperinflammation or immunoparalysis will be introduced. Agents specifically affecting either hyperinflammation or immunoparalysis in the course of sepsis might add to the therapeutic toolbox of personalized care in the field of organ dysfunction caused by infection. (This article is freely available.).

Sepsis ist definiert als lebensbedrohliche Organfunktionsstörung infolge einer gestörten Wirtsantwort auf eine Infektion. Diese Definition, 2016 aktualisiert, verlagerte den konzeptionellen Fokus von der Entzündungsreaktion des Wirts zur multifaktoriellen Gewebeschädigung, die während des Fortschreitens der Infektion zur Sepsis auftritt. Während die therapeutische Intervention in die Entzündungsreaktion des Wirts auf eine Infektion nicht zu einem verbesserten klinischen Management der Sepsis führte, werfen jüngste Erkenntnisse ein neues Licht auf die maladaptive Wechselwirkung zwischen Wirt und Krankheitserreger bei der Sepsis. Zusätzlich zu den bekannten Resistenzreaktionen des Immunsystems, die zur Beseitigung von Krankheitserregern führen, wird zunehmend die „disease tolerance“ oder „Resilienz“ als ein Bewältigungsmechanismus von vermutlich ähnlicher Bedeutung erkannt. Wir diskutieren im vorliegenden Review, dass sowohl die „Resistenz“ als auch die „Resilienz“ bei Sepsis außer Kontrolle geraten können. Während eine übermäßige Aktivierung von Resistenzreaktionen zur Immunpathologie mit konsekutiver Gewebeschädigung führt, kann eine unangemessene Resilienz wahrscheinlich in eine Immunparalyse mit fulminanten, rekurrierenden oder persistierenden Infektionen münden. Wir diskutieren zudem wichtige Signalprozesse, die an der Vermittlung infektionsbedingter Resistenz- und Resilienzmechanismen beteiligt sind. Wir denken, dass diese Signalwege neue Möglichkeiten zur Therapie der sepsisassoziierten Gewebeschädigung und zur Stimulation von Reparaturprozessen eröffnen. Darüber hinaus werden neue Ansätze zur gezielten Behandlung von sepsisbedingter Hyperinflammation oder Immunparalyse vorgestellt, die das Portfolio für die personalisierte Versorgung der durch Sepsis verursachten Organfunktionsstörung erweitern sollten.

Keywords: Disease tolerance; Immunoparalysis; Immunopathology; Resistance; Sepsis.

PubMed Disclaimer

Conflict of interest statement

M. Bauer and R. Wetzker declare that they have no competing interests.

Figures

Fig. 1
Fig. 1
Fitness of the host and immune response to infections
Fig. 2
Fig. 2
Signaling scheme reflecting signaling cascades of resistance and tolerance as a function of pathogen burden. Adapted from [6]
Fig. 3
Fig. 3
Evolving therapeutic options to modulate resistance and tolerance responses in sepsis models. ASA acetylsalicylic acid, IFNγ Interferon γ, IL-1ra Interleukin-1 receptor antagonist
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References

    1. Alers S, et al. Role of AMPK-mTOR-Ulk1/2 in the regulation of autophagy: cross talk, shortcuts, and feedbacks. Mol Cell Biol. 2012;32:2–11. doi: 10.1128/MCB.06159-11. - DOI - PMC - PubMed
    1. Ayres JS, Schneider DS. Tolerance of infections. Annu Rev Immunol. 2012;30:271–294. doi: 10.1146/annurev-immunol-020711-075030. - DOI - PubMed
    1. Balato G, et al. Laboratory-based versus qualitative assessment of alpha-defensin in periprosthetic hip and knee infections: a systematic review and meta-analysis. Arch Orthop Trauma Surg. 2019 doi: 10.1007/s00402-019-03232-5. - DOI - PubMed
    1. Bauer M, et al. A Transcriptomic biomarker to quantify systemic inflammation in sepsis—a prospective multicenter phase II diagnostic study. EBioMedicine. 2016;6:114–125. doi: 10.1016/j.ebiom.2016.03.006. - DOI - PMC - PubMed
    1. Bauer M, et al. Deterioration of organ function as a hallmark in sepsis: the cellular perspective. Front Immunol. 2018;9:1460. doi: 10.3389/fimmu.2018.01460. - DOI - PMC - PubMed