Limbic-predominant age-related TDP-43 (Transactivation response(TAR)-DNA-binding protein 43 kDa) encephalopathy (LATE) has recently been characterized as a distinct neuropathological entity within the spectrum of dementia. Neuropathological alterations in the sense of LATE were already previously described as a comorbidity to Alzheimer's disease (AD) and it has been diagnosed independently from AD pathology in autopsy studies since 2008. The framework of LATE would account for the pathogenetic impact of limbic TDP-43 proteinopathy as a driver of amnestic dementia, either together with comorbid typical AD changes or as a distinct feature. The LATE possibly explains divergent clinical observations and biomarker results in patients suffering from severe amnestic impairment without biomarker evidence of AD-related amyloid and tau alterations. Whether LATE represents a distinct neuropathological entity or is part of the spectrum of neurodegenerative diseases associated with TDP-43 is currently a matter of debate. Further studies on the role of TDP-43 in the development of amnestic dementia are urgently needed. Thus, the enrichment of an amnestic phenotype in amyloid-centered therapeutic drug studies bears the risk of higher rates of patients with TDP-43 comorbidity, which could hinder the proof of efficacy in such trials. This article presents the current state of the discussion on LATE and illustrates the concept and the clinical considerations with a case study.
Die limbisch prädominante altersassoziierte TDP-43(Transactivation response(TAR)-DNA-binding protein 43 kDa)-Enzephalopathie (LATE) wurde kürzlich als eigene neuropathologische Entität im Demenzspektrum charakterisiert. Neuropathologische Veränderungen im Sinne von LATE wurden zuvor bereits als Komorbidität der Alzheimer-Krankheit (AD) beschrieben und spätestens seit 2008 auch als ein von der AD unabhängiger autoptischer Befund. Die Konzeptualisierung von LATE rückt nun die pathogenetische Bedeutung von limbischem TDP-43 als alternative oder komorbide Ursache einer der klinischen AD ähnlichen amnestischen Demenz in das Bewusstsein. LATE könnte divergierende klinische und Biomarkerbefunde erklären, bei denen eine ausgeprägte mnestische Störung ohne Amyloid- und Tau-Veränderungen im Sinne einer AD-Pathologie nachweisbar ist. Ob LATE eine eigenständige neuropathologische Entität darstellt oder eine regionale Ausprägung innerhalb des Spektrums der bekannten TDP-43-assoziierten neurodegenerativen Erkrankungen ist aktuell Gegenstand kontroverser Diskussionen. Die weitere, gezielte Erforschung von TDP-43-Proteinopathien ist davon unabhängig ein vielversprechender Forschungsansatz, um Wissenslücken in der Alzheimer- und Demenzforschung zu schließen. So könnte ganz praktisch die Anreicherung eines amnestischen Phänotyps in klinischen Studien zu amyloidzentrierten Therapien durch das erhöhte Risiko limbischer TDP-43-Komorbidität den Nachweis der klinischen Wirksamkeit erschweren. Dieser Artikel stellt den aktuellen Stand der Diskussion zu LATE vor und illustriert das Konzept und daraus abgeleitete klinische Überlegungen an einem Fallbeispiel.
Keywords: Alzheimer’s disease; Dementia; Proteinopathy; SNAP; TDP-43.