Tuberculosis is a chronic infectious disease, usually localized in the respiratory system and representing one of the most important global social and biomedical health problems associated with the spread of therapy-resistant forms (multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis). One of the most promising targets for the development of antimycobacterial drugs is the enzyme DprE1, which is involved in the synthesis of the cell wall of mycobacteria. In the series of DprE1 inhibitor drugs, the most advanced drug is PBTZ169 (INN maсozinone). Clinical trials (CT) of the efficacy and safety of macozinone are conducted by the pharmaceutical company LLC NEARMEDIC PLUS in the Russian Federation, and in other countries (Sponsors: Innovative Medicines for Tuberculosis Foundation, cole polytechnique fdrale de Lausanne and Bill and Melinda Gates Foundation). The publication describes results of completed I, IIa and Ib phases CT, conducted in the Russian Federation.
Aim: The goal of phase I CT was to assess the safety, tolerability and pharmacokinetics (PK) of PBTZ169, 40 mg capsule, after single and multiple administration under fasting conditions in increasing doses in healthy volunteers. The goal of phase IIa CT was to study the efficacy (in terms of early bactericidal activity EBA), safety and PK of the drug PBTZ169, 80 mg capsules, in various doses, when used as monotherapy in patients with newly diagnosed respiratory tuberculosis with bacterial excretion and retained sensitivity to isoniazid and rifampicin. The purpose of phase Ib CT was to evaluate the safety, tolerability, PK of PBTZ169, 80 mg capsule, after single, double and multiple administration under fasting conditions in increasing doses, as well as the effect of food on its bioavailability in healthy volunteers.
Materials and methods: The data of 100 healthy volunteers and 15 patients with newly diagnosed pulmonary tuberculosis, who received the study medication PBTZ169, capsules 40 mg and 80 mg, in the dose range 40 mg 1280 mg of PBTZ169, obtained during phase I, IIa and Ib CTs were analyzed. During I phases CTs, safety, tolerability, and PK of the drug after a single and multiple administration under fasting condition and after meals at rising doses were evaluated. The safety assessment included evaluation of AE/SAE, vital signs, ECG results, and laboratory tests results in the safety population. In the course of phase IIa CT, in addition to safety, tolerance, and PK evaluation, the efficacy of the drug (in terms of EBA) using sputum culture on agar with CFU/ml counting (main method) and quantitative PCR method (auxiliary method) was evaluated.
Results: During all CTs, a high safety and tolerability profile was shown, the main PK parameters of the drug and the efficacy were described. PBTZ169 demonstrated linear PK in the dosage range up to 640 mg after single and multiple administration, a statistically significant of EBA of the drug after monotherapy at the dose of 640 mg/day was demonstrate, and it was concluded that the preferred regimen of the drug PBTZ169 intake is administration after meals. Good tolerability and a favorable safety profile of the drug in the studied doses range were demonstrate during all the CTs.
Conclusion: One of the most promising and currently studied drugs-inhibitors of DprE1, a new target for the cell wall of mycobacteria, is PBTZ169 or macozinone, which is being develop by the Russian pharmaceutical company NEARMEDIC PLUS ltd.
Туберкулез хроническое инфекционное заболевание, как правило, локализующееся в органах дыхания и представляющее одну из важнейших глобальных социальных и медико-биологических проблем здравоохранения, связанную с распространением устойчивых к терапии форм (туберкулез с множественной и широкой лекарственной устойчивостью). Одной из наиболее перспективных мишеней для разработки антимикотических лекарственных препаратов является фермент DprE1, участвующий в синтезе клеточной стенки микобактерий. В ряду препаратов ингибиторов DprE1 наиболее изучен препарат PBTZ169 (международное непатентованное наименование макозинон), клинические исследования (КИ) эффективности и безопасности которого проводились как на территории Российской Федерации (спонсор ООО НИАРМЕДИК ПЛЮС), так и за рубежом (спонсоры Фонд Innovative Medicines for Tuberculosis, cole polytechnique fdrale de Lausanne и Bill and Melinda Gates Foundation). В публикации описаны результаты завершенных КИ I, IIа и Ib фаз, проведенных на территории Российской Федерации. Цель. Цель I фазы КИ заключалась в оценке безопасности, переносимости и фармакокинетики препарата PBTZ169, капсулы 40 мг, после однократного и многократного применения натощак в возрастающих дозах у здоровых добровольцев. Цель IIа фазы КИ заключалась в изучении эффективности (по параметру ранней бактерицидной активности РБА), безопасности и фармакокинетики препарата PBTZ169, капсулы 80 мг, в разных дозах при применении в качестве монотерапии у пациентов с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания с бактериовыделением и сохраненной чувствительностью к изониазиду и рифампицину. Цель Ib фазы КИ заключалась в оценке безопасности, переносимости, фармакокинетики препарата PBTZ169, капсулы 80 мг, при однократном, двукратном и многократном применении натощак в возрастающих дозах, а также влияния пищи на его биодоступность у здоровых добровольцев. Материалы и методы. Проанализированы данные, полученные в результате I, IIа и Ib фаз КИ PBTZ169, в ходе которых 100 здоровых добровольцев и 15 пациентов с впервые выявленным туберкулезом легких принимали исследуемый препарат PBTZ169, капсулы 40 и 80 мг, в диапазоне доз от 40 до 1280 мг. В ходе КИ I фазы изучались безопасность, переносимость и фармакокинетика применяемых доз натощак и после еды при однократном и многократном применении. Оценка безопасности включала определение нежелательных явлений/серьезных нежелательных явлений, жизненно важных функций, данных электрокардиографии и лабораторных анализов всех добровольцев, принимавших исследуемый препарат. В ходе КИ IIа фазы помимо изучения безопасности, переносимости и фармакокинетики оценивали эффективность препарата по параметру РБА с использованием посева мокроты на агар с подсчетом КОЕ/мл (основной метод) и метода количественной полимеразной цепной реакции (вспомогательный метод). Результаты. В ходе всех КИ показан высокий профиль безопасности и переносимости, описаны основные фармакокинетические параметры препарата и эффективность по показателю РБА. Сделано заключение о тенденции линейности фармакокинетики в диапазоне дозировок до 640 мг при однократном и многократном приеме препарата PBTZ169, установлена статистически значимая РБА препарата после монотерапии в дозе 640 мг/сут, а также сделан вывод о предпочтительном режиме приема препарата PBTZ169 после приема пищи. Во всех КИ продемонстрированы хорошая переносимость и благоприятный профиль безопасности препарата в исследованном диапазоне доз. Заключение. Одним из наиболее перспективных и изученных на сегодняшний день препаратов ингибиторов DprE1, новой мишени клеточной стенки микобактерий, является PBTZ169 (макозинон), разработкой которого занимается российская фармацевтическая компания ООО НИАРМЕДИК ПЛЮС.
Keywords: DprE1; DprE1 inhibitors; PBTZ169; benzothiazinones; extensively drug-resistant tuberculosis; isoniazid; macozinone; multidrug-resistant tuberculosis; new antituberculosis drugs; tuberculosis.