Background: Small fiber polyneuropathy (SFN) involves ectopic firing and degeneration of small-diameter, somatic/autonomic peripheral axons. Causes include diabetes, inflammation and rare pathogenic mutations, including in SCN9-11 genes that encode small fiber sodium channels.
Aims: The aim of this study is to associate a new phenotype-immunotherapy-responsive SFN-with rare amino acid-substituting SCN9A variants and present potential explanations.
Methods: A retrospective chart review of two Caucasians with skin biopsy confirmed SFN and rare SCN9A single nucleotide polymorphisms not previously reported in neuropathy.
Results: A 47-year-old with 4 years of disabling widespread neuropathic pain and exertional intolerance had nerve- and skin biopsy-confirmed SFN, with blood tests revealing only high-titer antinuclear antibodies and low complement C4 consistent with B cell dysimmunity. Six years of intravenous immunoglobulin (IVIg) therapy markedly improved sensory and autonomic symptoms and normalized his neurite density. After whole exome sequencing revealed a potentially pathogenic SCN9A-A3734G variant, sodium channel blockers were tried. Herpes zoster left a 32-year-old with disabling exertional intolerance ("chronic fatigue syndrome"), postural syncope and tachycardia, arm and leg paresthesias, reduced sweating, and distal hairloss. Screening revealed antinuclear and potassium channel autoantibodies, so prednisone and then IVIg were prescribed with great benefit. During 4 years of immunotherapy, his symptoms and function improved, and all abnormal biomarkers (autonomic testing and skin biopsies) normalized. Whole exome sequencing then revealed two nearby compound heterozygous SCN9A variants that were computer-predicted to be deleterious.
Conclusions: These cases newly associate three novel amino acid-substituting SCN9A variants with immunotherapy-responsive neuropathy. Only larger studies can determine whether these are contributory or coincidental, but they associate new variants with moderate or high likelihood of pathogenicity with a new highly related phenotype.
Contexte: La polyneuropathie des petites fibres implique le déclenchement d’activité ectopique et la dégénérescence des axones périphériques somatiques et autonomes de petit diamètre. Ses causes comprennent le diabète, l’inflammation et de rares mutations pathogènes, notamment dans les gènes SCN9–11 qui codent les canaux sodiques des petites fibres.
Objectifs: Associer un nouveau phénotype de polyneuropathie des petites fibres répondant à l’immunothérapie à des variantes rares de SCN9A substituant des acides aminés et présenter des explications possibles.
Méthodes: Examen rétrospectif des dossiers de deux personnes de race blanche ayant subi une biopsie cutanée et présentant des polymorphismes mononucléotidiques de SCN9A rares qui n’avaient pas été signalés auparavant dans le cadre d’une neuropathie.
Résultats: Une homme de 47 ans souffrant depuis quatre ans de douleurs neuropathiques généralisées invalidantes et d’intolérance à l’effort a subi une biopsie des nerfs et de la peau qui a confirmé la polyneuropathie des petits fibres, les analyses sanguines ne révélant que des anticorps antinucléaires de haut niveau et un faible complément C4 correspondant à la dysimmunité des lymphocytes B. Six ans de traitement par immunoglobulines intraveineuses ont permis d’améliorer sensiblement les symptômes sensoriels et autonomes et de normaliser la densité de ses neurites. Après que le séquençage de l’exome entier ait révélé une variante de SCN9A-A3734G potentiellement pathogène, des inhibiteurs des canaux sodiques ont été essayee. Le zona a entrainé chez un homme de 32 ans une intolérance à l’effort invalidante (« syndrome de fatigue chronique »), une syncope posturale et une tachycardie, une paresthésie des bras et des jambes, une réduction de la transpiration et une perte de cheveux aux jambes. Le dépistage a révélé la présence d’auto-anticorps antinucléaires et de canaux potassiques, de sorte que la prednisone puis des immunoglobulines intraveineuses ont été prescrites, avec d’excellents résultats. Pendant quatre ans d’immunothérapie, ses symptômes et son fonctionnement se sont améliorés et tous les biomarqueurs anormaux (tests autonomes et biopsies cutanées) se sont normalisés. Le séquençage de l’exome entier a ensuite révélé deux variantes hétérozygotes de SCN9A composées à proximité et prédites par ordinateur comme étant délétères.
Conclusions: Ces cas associent trois nouvelles variantes de SCN9A substituant des acides aminés à une neuropathie répondant à l’immunothérapie. Seules des études de plus grande envergure peuvent déterminer s’il s’agit de facteurs contributifs ou de coïncidences, mais ces cas associent de nouvelles variantes ayant une probabilité modérée ou élevée de pathogénicité à un nouveau phénotype étroitement apparenté.
Keywords: SCN9A; genetic neuropathy; peripheral neuropathy; small fiber neuropathy.