The immune response against posttranslationally modified (PTM) antigens, in particular the generation of anti-citrullinated protein antibodies (ACPA), is a very specific hallmark of rheumatoid arthritis. The factors that initiate this immune response and the triggers that stimulate the transition from asymptomatic autoimmunity to autoimmune disease are so far unknown. Genetic risk factors and the maturation of the ACPA response prior to the onset of arthritis indicate an important role for helper T cells in this process. Antigens that trigger this process, however, remain to be defined. Notably, recent data demonstrate that ACPA do not only recognize citrullinated protein antigens. Other posttranslational protein modifications such as homocitrulline and acetyllysine are also recognized. This cross-reactivity towards different PTM antigens was found for various monoclonal ACPA and broadens the spectrum of antigens that can stimulate and activate ACPA-expressing B cells. Also, it suggests that such B cells could receive help from autoreactive but also from non-autoreactive T cells. This review summarizes these recent findings and provides insight into their potential relevance for the disease rheumatoid arthritis.
Die Immunantwort gegen posttranslational modifizierte Antigene, insbesondere die Entwicklung von Autoantikörpern gerichtet gegen citrullinierte Proteine („anti citrullinated protein antibodies“, [ACPA]), ist ein sehr spezifisches Phänomen der rheumatoiden Arthritis. Bis heute ist unklar, wie es zur Entwicklung dieser Immunantwort kommt und welche Faktoren dazu beitragen, dass aus dieser zunächst asymptomatischen Autoimmunreaktion eine Autoimmunerkrankung entsteht. Analysen zu genetischen Risikofaktoren legen nahe, dass T‑Helfer-Zellen hierbei eine wichtige Rolle zukommt. Unter ihrem Einfluss kommt es zu einer Reifung der citrullinspezifischen B‑Zell-Immunantwort im Vorfeld des Erkrankungsbeginns. Welche Trigger diese Entwicklung stimulieren ist nicht bekannt. Neue Daten zeigen, dass ACPA nicht nur citrullinierte Antigene erkennen. Auch andere Eiweißmodifikationen wie Homocitrullin und Acetyllysin werden spezifisch erkannt. Diese Kreuzreaktivität konnte für verschiedene monoklonale ACPA nachgewiesen werden. Hierdurch erweitert sich das Spektrum der Antigene, durch die ACPA-exprimierende B‑Zellen stimuliert und aktiviert werden können. Auch T‑Zellen, die selbst nicht autoreaktiv sind, sondern Fremdantigene erkennen, treten als mögliche Helfer in den Vordergrund. Die vorliegende Übersichtsarbeit gibt einen Einblick in die Bedeutung dieser neuen Erkenntnisse für das Krankheitsbild der rheumatoiden Arthritis.
Keywords: Acetyllysine; B cells; Homocitrulline; Posttranslational modification cells; Rheumatoid arthritis.