Genetic predictors of hippocampal subfield volume in PTSD cases and trauma-exposed controls

Eur J Psychotraumatol. 2020 Jul 29;11(1):1785994. doi: 10.1080/20008198.2020.1785994.

Abstract

Behavioural, structural, and functional neuroimaging have implicated the hippocampus as a critical brain region in posttraumatic stress disorder (PTSD) pathogenesis. Recent work in a normative, primarily European, sample identified 15 unique genetic loci contributing to structural variability in six hippocampal subfield volumes. We explored the relevance of these loci in two samples (Mental Illness Research Education and Clinical Centre [MIRECC] and Grady; n = 290) of trauma-exposed individuals enriched for PTSD and of diverse ancestry. Four of the previous loci demonstrated nominal evidence of replication in the MIRECC dataset, primarily within non-Hispanic whites (NHW). One locus replicated in the Grady cohort, which was composed exclusively of non-Hispanic blacks (NHB). Our data supported genetic interactions with diagnosis of lifetime PTSD and genetic interactions with childhood trauma in the MIRECC sample, but not the Grady sample. Given the racial, diagnostic, and trauma-exposure differences with the original genome-wide association study (GWAS) report, we conducted a full GWAS in the MIRECC and Grady datasets. Interactions between genetic variants and lifetime PTSD or childhood trauma were interrogated for single nucleotide polymorphisms (SNPs) with evidence of main effects. Genetic associations surpassed false discovery rate (FDR)-correction within hippocampal subfields in fimbria, subiculum, cornu ammonis-1 (CA1), and hippocampal amygdala transition area (HATA). One association was replicated in the Grady cohort (rs12880795 in TUNAR with left (L)-HATA volume). The most significant association in the MIRECC dataset was between rs6906714 in LINC02571 and right (R)-fimbria volume (p = 5.99×10-8, q = 0.0056). Interestingly, the effect of rs6906714 on R-fimbria volume increased with exposure to childhood trauma (gene*environment [G*E] interaction p = 0.022). These preliminary results argue for G*E interactions between genetic loci with PTSD and childhood trauma on hippocampal phenotypes. Our results underscore the need for larger neuroimaging-genetic studies in PTSD, trauma, and ancestrally diverse populations.

Las neuroimagenologia, conductual, estructural y funcional ha implicado que el hipocampo se constituye como una región cerebral critica en la patogénesis del trastorno de estrés postraumático (TEPT). Un trabajo reciente, realizado en una muestra normativa, principalmente europea, identifico 15 loci genéticos únicos que contribuyen a la variabilidad estructural de seis volúmenes de subcampos hipocampales. Exploramos la relevancia de estos loci en dos muestras enriquecidas para TEPT (del Centro de Educación y Clínica Investigación sobre Enfermedades Mentales, MIRECC por sus siglas en inglés y Grady; n=290) de individuos expuestos a trauma y de ascendencia diversa. Cuatro de los loci previos demostraron evidencia nominal de replicación en la base de datos MIRECC, principalmente en personas de raza blanca no hispánicos (NHW). Se replicó un locus en la cohorte Grady, que estaba compuesta exclusivamente por personas de raza negra no hispánicos (NHB). Nuestros datos respaldaron las interacciones genéticas con el diagnostico de TEPT a lo largo de la vida e interacciones genéticas con trauma infantil en la muestra MIRECC, pero no en la de Grady. Debido a las diferencias raciales, diagnósticas y de exposición a trauma con el reporte original del estudio de asociación del genoma completo (GWAS por sus siglas en ingles), realizamos un GWAS completo con la base de datos MIRECC y Grady. Se exploraron polimorfismos de nucleótido único (SNPs por sus siglas en ingles) en las interacciones de variantes genéticas del TEPT a lo largo de la vida y del trauma infantil, con evidencia de un efecto genético principal. Las asociaciones genéticas sobrepasaron a la corrección de tasa de falso descubrimiento (FDR) dentro de los subcampos hipocampales de la fimbria, subículo, asta de Amon-1 (CA1), y el área de transición hipocampo-amigdaliana (HATA). Una asociación se replicó en la cohorte de Grady (rs 12880795 en TUNAR con volumen izquierdo del HATA). La asociación más significativa en la base de datos de MIRECC estuvo entre rs6906714 en LINC02571 y el volumen de la fimbria derecha (p=5.99×10-8, q=0.0056). Interesantemente, el efecto rs6906714 sobre el volumen de la fimbria derecha se incrementaba con la exposición al trauma infantil (interacción gen* ambiente [G*A] p=0.022). Estos resultados preliminares orientarían a la presencia de interacciones G*A de loci genéticos con el TEPT y trauma infantil en fenotipos del hipocampo. Nuestro resultados destacan la necesidad de estudios más grandes que vinculen neuroimagenes y genética en poblaciones con TEPT, trauma, y genealogía diversa.

行为性, 结构性和功能性神经影像学已将海马体视为创伤后应激障碍 (PTSD) 发病机制中的一个关键脑区。最近在一个以欧洲人为主的规范样本中的研究确定了15个导致六个海马亚区体积结构性变异的独特基因位点。我们在由高比例PTSD和多种血统的创伤暴露个体组成的两个样本 (精神疾病研究教育和临床中心[MIRECC]与Grady;n = 290) 中, 探究了这些基因位点的相关性。上述位点中四个在MIRECC数据集中展现出名义上的可重复性, 主要为非西班牙裔白人 (NHW) 。一个位点在Grady队列中重复, 此样本仅由非西班牙裔黑人 (NHB) 组成。我们的数据支持MIRECC样本 (而非Grady样本) 中诊断终身PTSD与遗传的交互作用以及童年期创伤与遗传的交互作用。考虑到与原始全基因组关联研究 (GWAS) 报告的种族, 诊断和创伤暴露差异, 我们在MIRECC和Grady数据集中进行了完整的GWAS。对于有主效应的单核苷酸多态性 (SNP) 位点, 对遗传变异与终身PTSD或童年期创伤间的交互作用进行审查。遗传关联在海马伞部, 下托, 海马角 (CA1) 亚区和海马杏仁核过渡区 (HATA) 中超过了校正错误发现率 (FDR) 。在Grady队列中重复了一种相关 (TUNAR中的rs12880795与左侧HATA体积) 。在MIRECC数据集中, 最显著的关联出现在LINC02571中的rs6906714与海马伞部右侧体积 (p = 5.99x10−8, q= 0.0056) 之间。有趣的是, rs6906714对海马伞部右侧体积的影响随童年期创伤的增加而增加 (基因*环境[G * E]交互作用 p= 0.022) 。这些初步结果证明了PTSD遗传基因位点与童年期创伤对海马表型的交互作用。我们的结果强调需要在PTSD, 创伤和多种血缘的人群中进行更大型的神经影像遗传学研究。.

Keywords: PTSD; childhood trauma; genetics; hippocampal subfields; hippocampus; structural MRI; • Gene by environment interactions of genetic loci with both PTSD and childhood trauma on hippocampal phenotypes.