[Homologous recombination repair deficiency as a predictive biomarker : Basic mechanisms and detection methods]

Pathologe. 2021 Jul;42(4):391-398. doi: 10.1007/s00292-021-00950-9. Epub 2021 Jun 21.
[Article in German]

Abstract

Background: DNA double-strand breaks may evoke cell death or cancer. Cells have developed two fundamentally different mechanisms of DNA double-strand repair: the accurate mechanism of homologous recombination repair and the error-prone nonhomologous end joining. The deficiency of homologous recombination repair (HRD) is a frequent feature of several solid tumor entities and is associated with sensitivity to poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor therapy.

Objectives: Among other biomarkers, HRD testing provides an opportunity to guide PARP inhibitor therapy in solid tumors, but the basic principles are complex and the use and benefits of the different methodologies remain controversial. Knowledge of the underlying mechanisms at the molecular level will advance our understanding and will pave the way to introduce the testing of new biomarkers.

Methods: An overview of the fundamental mechanisms of DNA repair is provided. Important terms like HRR, HRD, and BRCAness are defined, and analysis methods are described, especially with regard to their integration in molecular pathology routine diagnostics.

Results: Currently, at least testing of the BRCA mutation status and genomic instability using a composite HRD score should be implemented in laboratories to identify subgroups of patients who might benefit from PARP inhibitor therapies. A broad range of testing methods is available with pros and cons for introduction in the clinical setting. They have to be validated carefully to reliably inform treatment selection.

Conclusions: Biomarkers to identify current homologous recombination deficiency status are needed to predict the benefit from PARP inhibitors and stratify their use in clinical management. Besides commercial assays, different tests might be used for the analysis of HRD. The application depends, among other things, on the local situation and has to be extensively validated.

Zusammenfassung: HINTERGRUND: DNA-Doppelstrangbrüche können Zelltod und Tumorentstehung verursachen. Die beiden unterschiedlichen Mechanismen der DNA-Doppelstrangreparatur sind die fehlerfreie homologe Rekombinationsreparatur und die fehleranfällige nichthomologe Endverknüpfung. Die Defizienz der homologen Rekombinationsreparatur (HRD) ist ein häufiges Merkmal in soliden Tumoren und ist assoziiert mit einer Sensitivität gegenüber einer Therapie mit Poly(ADP-Ribose)-Polymerasen(PARP)-Inhibitoren.

Fragestellung: Die Entscheidung für eine Therapie mit PARP-Inhibitoren kann durch die Bestimmung eines HRD-Scores gelenkt werden. Die Biologie der HRD ist komplex und Einsatz und Nutzen der verschiedenen Methoden werden kontrovers diskutiert. Die Kenntnis der zugrunde liegenden Mechanismen auf molekularer Ebene ist Voraussetzung für die Entwicklung und Integration neuer Biomarkertests.

Material und methode: Der Artikel gibt einen Überblick über die wesentlichen Mechanismen der DNA-Reparatur. Begriffe wie HRR, HRD und BRCAness werden definiert und die zugehörigen Analysemethoden beschrieben, insbesondere in Hinblick auf ihren Einsatz in der molekularpathologischen Routinediagnostik.

Ergebnisse: Um Patienten zu identifizieren, die von einer Therapie mit PARP-Inhibitoren profitieren, sollte die Bestimmung des BRCA-Mutationsstatus und der genomischen Instabilität flächendeckend etabliert werden. Ein breites Spektrum von Testverfahren zur Bestimmung eines zusammengesetzten HRD-Scores ist verfügbar. Bei einer Etablierung für die klinische Testung müssen diese Verfahren sorgfältig validiert werden.

Schlussfolgerung: Biomarker zur Bestimmung des HRD-Status sind für die Vorhersage eines Therapieansprechens auf PARP-Inhibition unerlässlich. Neben kommerziellen Assays können im Labor verschiedene Verfahren genutzt werden. Ihr Einsatz ist unter anderem abhängig von lokalen Gegebenheiten und muss unter geeigneten Bedingungen validiert werden.

Keywords: DNA end-joining repair; DNA sequence analysis; Double-stranded DNA breaks; Poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors; Recombinational DNA repair.

Publication types

  • Review

MeSH terms

  • Biomarkers
  • DNA Repair
  • Female
  • Homologous Recombination
  • Humans
  • Ovarian Neoplasms*
  • Poly(ADP-ribose) Polymerase Inhibitors / therapeutic use
  • Recombinational DNA Repair*

Substances

  • Biomarkers
  • Poly(ADP-ribose) Polymerase Inhibitors