State-of-the-art review of human autoimmune blistering diseases (AIBD)

Vet Dermatol. 2021 Dec;32(6):524-e145. doi: 10.1111/vde.13008. Epub 2021 Aug 5.

Abstract

Autoimmune blistering diseases (AIBDs) are a heterogenous group of skin conditions, broadly classified into two categories depending on the location of blister formation: intraepidermal blistering in the pemphigus group and subepidermal blistering in the pemphigoid group. Although AIBDs occur in both humans and animals, the arsenal of data for human AIBDs far exceeds those of their animal counterpart. Therefore, the main purpose of this review is to highlight existing knowledge, and recent advances in the diagnosis and management of AIBDs in humans - to serve as a road map for veterinary dermatologists. AREAS COVERED: Recent findings include complement-independent pathways in the pathogenesis of bullous pemphigoid, as well as the role of desmoglein and desmocollin autoantibodies in inducing acantholysis. Systemic glucocorticoids are the mainstay of treatment for AIBDs in humans, yet their long-term use is associated with severe adverse effects and complications, thereby limiting their use. Therefore, researchers have been exploring new and safer alternative therapeutic options for human AIBDs such as anti-CD20 monoclonal antibodies (Rituximab), Bruton's tyrosine kinase inhibitors (BTKi) and neonatal Fc receptor (FcRn) blockers. EXPERT OPINION: Randomised controlled trial (RCT) level evidence show that Rituximab and short-course GC regimes are more effective and safer than traditional GC treatment for human AIBDs. FcRn blockers such as SYNT001 have shown positive results in preliminary phase 2 clinical trials for treatment of human pemphigus; further trials are required. Rilzabrutinib (PRN1008), an orally administered BTKi, has recently completed phase 2 trials in pemphigus and is in a phase 3 RCT in humans.

Les maladies auto-immunes de clivage (AIBDs) est un groupe hétérogène de maladies cutanées, classifiées en deux catégories dépendantes de la localisation du clivage : intra-épidermique dans le groupe pemphigus et sous-épidermique dans le groupe pemphigoïde. Bien que les AIBDs existent chez l’homme et chez l’animal, l’arsenal de données pour les AIBDs de l’homme est bine plus développé que pour l’animal. Ainsi, le principal objectif de cette revue et de mettre en lumière les connaissances existantes et les avancées récentes du diagnostic et de la gestions des AIBDs de l’homme- afin de servir de carte de route pour les vétérinaires dermatologues. ZONES COUVERTES: Des données récentes comprennent les voies indépendantes du complément dans la pathogénie de la pemphigoïde bulleuse, ainsi que le rôle de la desmogléine et desmocolline dans la formation de l’acantholyse. Les corticoïdes (GC) systémiques sont le principal traitement des AIBDs de l’homme, bien que leur utilisation au long court avec effets secondaires sévères et complications, limitent leur utilisation. Ainsi, les chercheurs ont explorés de nouvelles options thérapeutiques alternatives plus sures pour les AIBDs de l’homme tels que les anticorps monoclonaux anti-CD20 (Ritumimab), les inhibiteurs de tyrosine kinase de Bruton (BTKi) et des bloqueurs de récepteur Fc néonataux (FcRn). POSITION DES EXPERTS: Les niveaux de preuves des essais contrôlés randomisés (RCT) montrent que le Ritumimab et les traitements de corticoïdes de courte durée sont plus efficaces et plus surs que les traitements traditionnels de GC pour les AIBDs de l’homme. Les bloqueurs FcRn tels que SYNT001 ont montré des résultats positifs dans les essais préliminaires cliniques de phase 2 pour le traitement du pemphigus de l’homme ; d’autres études sont nécessaires. Le Rilzabrutinib (PRN1008), un BTKi oral, a récemment fini un essai de phase 2 dans le pemphigus et une étude de phase 3 RCT chez l’homme.

Las enfermedades autoinmunes ampulosas (AIBDs, por sus siglas en inglés) son un grupo heterogéneo de afecciones cutáneas, que se clasifican ampliamente en dos categorías según la ubicación de la formación de ampollas: ampollas intraepidérmicas en el grupo de pénfigo y ampollas subepidérmicas en el grupo de penfigoides. Aunque los AIBD ocurren tanto en humanos como en animales, el arsenal de datos para los AIBD humanos supera con creces a los de sus homólogos animales. Por lo tanto, el propósito principal de esta revisión es resaltar el conocimiento existente y los avances recientes en el diagnóstico y manejo de los AIBD en humanos, para que sirva como una hoja de ruta para los dermatólogos veterinarios. ÁREAS CUBIERTAS: los hallazgos recientes incluyen vías independientes del complemento en la patogenia del penfigoide ampuloso, así como el papel de los autoanticuerpos de desmogleína y desmocolina en la inducción de acantólisis. Los glucocorticoides sistémicos son el pilar del tratamiento para los AIBD en humanos, sin embargo, su uso a largo plazo se asocia con efectos adversos graves y complicaciones, lo que limita su uso. Por lo tanto, los investigadores han estado explorando opciones terapéuticas alternativas nuevas y más seguras para las AIBDs humanas, como los anticuerpos monoclonales anti-CD20 (Rituximab), los inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTKi) y los bloqueadores del receptor de Fc neonatal (FcRn). OPINIÓN DE EXPERTOS: la evidencia a nivel de ensayos controlados aleatorios (RCT) muestra que los regímenes de Rituximab y GC de ciclo corto son más efectivos y más seguros que el tratamiento GC tradicional para los AIBD humanos. Los bloqueadores de FcRn como SYNT001 han mostrado resultados positivos en ensayos clínicos preliminares de fase 2 para el tratamiento del pénfigo humano; se requieren más pruebas. Rilzabrutinib (PRN1008), un BTKi administrado por vía oral, ha completado recientemente ensayos de fase 2 en pénfigo y se encuentra en un RCT de fase 3 en humanos.

Autoimmune Blasen-bildende Krankheiten (AIBDs) sind eine heterogene Gruppe von Hauterkrankungen, die je nach Lokalisation der Blasenbildung weitläufig in zwei Kategorien eingeteilt werden: intraepidermale Blasenbildung in der Pemphigus Gruppe und subepidermale Blasenbildung in der Pemphigoid Gruppe. Obwohl AIBDs sowohl beim Menschen als auch bei Tieren auftreten, übertrifft die Datensammlung für AIBDs des Menschen jene für den tierischen Counterpart. Daher bestand das Hauptziel dieser Review darin, das bestehende Wissen sowie jüngste Fortschritte bei der Diagnose und beim Management von AIBDs beim Menschen zu beleuchten, um in weiterer Folge für VeterinärdermatologInnen als Fahrplan zu dienen. ABGEDECKTE BEREICHE: Jüngste Ergebnisse beziehen sich auf Komplement-unabhängige Stoffwechselwege bei der Pathogenese des bullösen Pemphigoids, sowie die Rolle von Desmoglein und Desmocollin Autoantikörper, die beim Auslösen der Akantholyse eine Rolle spielen. Systemische Glukocortikoide sind ein Hauptbestandteil der Behandlung von AIBDs beim Menschen, wobei allerdings ihr Langzeiteinsatz mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Komplikationen in Verbindung gebracht wird, was ihre Verwendung limitiert. Daher haben WissenschaftlerInnen neue und sicherere alternative Therapieoptionen für die AIBDs des Menschen wie anti-CD20 monoklonale Antikörper (Rituximab), Bruton´s Tyrosinkinasehemmer (BTKi) und neonatale Fc Rezeptorblocker (FcRn) erforscht. EXPERTINNENMEINUNG: Randomisierte kontrollierte Studien (RCT) zeigten Evidenz dafür, dass Rituximab und kurzwirksame GC Protokolle effektiver und sicherer sind als traditionelle GC Behandlungen für Menschen mit AIBDs. FcRn Blocker wie SYN001 haben in der vorläufigen Phase 2 der klinischen Studien positive Ergebnisse bei der Behandlung von Menschen mit Pemphigus gezeigt; weitere Studien sind nötig. Rilzabrutinib (PRN1008), ein oral verabreichtes BTKi, hat unlängst Phase 2 der Versuche für Pemphigus durchlaufen und ist beim Menschen derzeit in einem Phase 3 RCT.

自己免疫性水疱形成疾患 (AIBD) は、水疱形成の場所によって、天疱瘡群の表皮内水疱形成と類天疱瘡群の表皮下水疱形成に大別される、異質な皮膚疾患群である。AIBDはヒトと動物の両方に発生するが、ヒトのAIBDに関するデータは動物のそれをはるかに上回っている。したがって、本総説の主な目的は、人のAIBDの診断および管理に関する既存の知識および最近の進歩を紹介し、獣医皮膚科医のロードマップとすることである。 対象分野: 最近知見としては、水疱性類天疱瘡の病因における補体非依存性経路や、棘融解の誘発におけるデスモグレインおよびデスモコリン自己抗体の役割などが挙げられる。全身性グルココルチコイドは、ヒトのAIBDに対する治療の柱となっているが、その長期使用は重篤な副作用や合併症を伴うため、その使用は制限されている。そのため、研究者たちは、抗CD20モノクローナル抗体 (リツキシマブ) 、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤 (BTKi) 、新生児Fc受容体 (FcRn) 遮断薬など、ヒトのAIBDに対する新しく安全な代替治療法を模索している。 専門家の意見: 無作為化比較試験 (RCT) レベルのエビデンスによると、リツキシマブとショートコースのGCレジメは、ヒトのAIBDに対して従来のGC治療よりも効果的で安全性が高いとされている。SYNT001などのFcRn遮断薬は、ヒト天疱瘡の治療を目的とした予備的な第2相臨床試験で良好な結果を示しているが、さらなる試験が必要である。経口BTKiであるRilzabrutinib(PRN1008) は、最近、天疱瘡での第2相試験が終了し、ヒトでの第3相RCTが行われている。.

自身免疫性水疱病(AIBDs)是一组异质性皮肤病, 根据水疱形成的部位大致分为两类: 天疱疮组表皮内水疱和类天疱疮组表皮下水疱。尽管AIBDs在人类和动物中都有发生, 但人类AIBDs的数据库远远超过其动物对应体。因此, 本综述的主要目的是强调现有的知识, 以及人类AIBDs诊断和管理的最新进展-可以作为兽医皮肤科医生的路线图。 领域覆盖: 最近的发现包括大疱性类天疱疮发病机制中的补体非依赖性途径, 以及桥粒芯糖蛋白和桥粒芯胶蛋白自身抗体在诱导棘层松解中的作用。全身性糖皮质激素(GC)是人类AIBDs的主要治疗药物, 然而长期使用导致的严重不良反应和并发症, 从而限制了其使用。因此, 研究人员一直在探索新的、更安全的人类AIBDs替代治疗方案如抗CD20单克隆抗体(利妥昔单抗)、布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)和新生儿Fc受体(FcRn)阻断剂。 专家意见: 随机对照试验(RCT)级证据表明, 利妥昔单抗和短程GC方案治疗人类AIBDs比传统GC治疗更有效和更安全。FcRn阻断剂 (如SYNT001) 在治疗人类天疱疮的初步2期临床试验中显示阳性结果; 需要进一步试验。伊布替尼(PRN1008)是一种口服给药的BTKi, 最近已完成天疱疮的2期试验, 并处于人体3期RCT中。.

As doenças autoimunes bolhosas (DAIBs) são um grupo heterógeno de dermatopatias, amplamente classificadas em duas categorias, dependendo da localização da formação das bolhas: bolhas intraepidermais no grupo do pênfigo e bolhas subepidermais no grupo penfigoide. Apesar das DAIBs ocorrerem tanto nos humanos quanto nos animais, o arsenal de dados sobre as DAIBs humanas é muito maior que o existente para animais. Desta forma, o principal propósito desta revisão é destacar o conhecimento existente, e os recentes avanços no diagnóstico e manejo das DAIBs em humanos - para servir como um roteiro para os dermatologistas veterinários. ÁREAS ABORDADAS: Os achados recentes incluem vias independentes do complemento na patogênese do penfigoide bolhoso, bem como a função dos autoanticorpos anti-desmogleína e anti-desmocolina induzindo acantólise. Glicocorticoides sistêmicos são a base do tratamento das DAIBs em humanos, apesar de seu uso prolongado ser associado a reações adversas e complicações graves,9R limitando assim o seu uso. Desta forma, os pesquisadores têm explorado novas alternativas terapêuticas mais seguras para as DAIBs humanas, tais como os anticorpos monoclonais anti-CD20 (Rituximab), inibidores de tirosina quinase de Bruton (BRKi) e bloqueadores de receptores Fc neonatais (FcRn). OPINIÃO DO ESPECIALISTA: Evidências de ensaios clínicos randomizados e controlados (RCT) demonstram que o Rituximab e terapias de curta duração com GC são mais eficazes e seguros que a terapia tradicional com GC para DAIBs humanas. Os bloqueadores de FcRn, como SYNT001, demostraram resultados positivos em ensaios clínicos preliminares de fase 2 para o tratamento de pênfigo humano; mais ensaios são necessários. Ensaios de fase 2 em pênfigo com o Rilzabrutinib (PRN1008), um BTKi administrado por via oral, foram concluídos e estão conduzindo os ensaios RCT de fase 3 em humanos.

Publication types

  • Review

MeSH terms

  • Animals
  • Antibodies, Monoclonal, Humanized
  • Autoantibodies
  • Autoimmune Diseases* / drug therapy
  • Autoimmune Diseases* / veterinary
  • Blister / veterinary
  • Humans
  • Pemphigoid, Bullous / diagnosis
  • Pemphigoid, Bullous / drug therapy
  • Pemphigoid, Bullous / veterinary
  • Pemphigus* / veterinary

Substances

  • Antibodies, Monoclonal, Humanized
  • Autoantibodies
  • orilanolimab