The Genetics of Uveal Melanoma: Overview and Clinical Relevance

Klin Monbl Augenheilkd. 2021 Jul;238(7):773-780. doi: 10.1055/a-1513-0789. Epub 2021 Aug 10.
[Article in English, German]

Abstract

Over the last ten years, much has been learnt about the genetic characteristics and genetic evolution of uveal melanoma. It has been shown that uveal melanoma differs fundamentally from non-uveal melanoma and is an independent genetic subtype. Compared to other tumours, uveal melanoma has a low mutational burden. There are recurring chromosomal aberrations with losses of 1p, 6q, 8p and 16q, gains of 6p and 8q, and the presence of monosomy 3. GNAQ, GNA11, PLCB4, CYSLTR2, MAPKAPK5, as well as mutations in BAP1, SF3B1, SRSF2 and EIF1AX, the latter being linked to a higher risk of metastasis, have been identified as significantly mutated genes. In rare cases, a BAP1 germline mutation may also be present. In addition to higher risk of uveal melanoma, this variant is also linked with other tumours. In this case, additional work-up, genetic counselling and screening of family members should be offered. While the knowledge about the genetic characteristics of uveal melanoma is already routinely used for diagnostic and prognostic purposes, targeted genotype-dependent therapy of uveal melanoma is currently still missing.

Die letzte Dekade zeichnet sich durch einen erheblichen Erkenntniszuwachs bez. der Genetik der uvealen Melanome aus. Es zeigte sich, dass das uveale Melanom grundlegende Unterschiede zu den nicht uvealen Melanomen aufweist und somit einen eigenständigen genetischen Subtyp darstellt. Im Vergleich zu anderen Tumoren weist das uveale Melanom eine geringe Mutationslast auf. Es finden sich wiederkehrende chromosomale Aberrationen mit Verlusten von 1p, 6q, 8p und 16q, Gewinnen von 6p und 8q sowie dem Vorliegen einer Monosomie 3. Als signifikant mutierte Gene konnten GNAQ, GNA11, PLCB4, CYSLTR2, MAPKAPK5 sowie BAP1, SF3B1, SRSF2 und EIF1AX identifiziert werden, wobei Letztere mit einem erhöhten Metastasierungsrisiko assoziiert sind. Selten kann zudem eine BAP1-Keimbahnmutation vorliegen. Diese Variante ist außer mit dem uvealen Melanom auch mit weiteren Tumoren vergesellschaftet. In diesem Fall sollte eine erweiterte Abklärung und eine humangenetische Beratung erfolgen sowie eine zusätzliche Untersuchung der Familienangehörigen angeboten werden. Die Erkenntnisse bez. der genetischen Eigenarten lassen sich diagnostisch und prognostisch bereits routinemäßig einsetzen. Eine zielgerichtete genotypbasierte Therapie des uvealen Melanoms steht derzeit noch aus.

Publication types

  • Review

MeSH terms

  • DNA Mutational Analysis
  • Humans
  • Melanoma* / diagnosis
  • Melanoma* / genetics
  • Mutation
  • Tumor Suppressor Proteins / genetics
  • Ubiquitin Thiolesterase* / genetics
  • Uveal Neoplasms* / diagnosis
  • Uveal Neoplasms* / genetics

Substances

  • BAP1 protein, human
  • Tumor Suppressor Proteins
  • Ubiquitin Thiolesterase

Supplementary concepts

  • Uveal melanoma