Research on disease-modifying treatments for Alzheimer’s disease has resulted in a series of failures over the past 20 years. However, in the last 4 years, five molecules have shown significant effects in phase II or III trials on clinical endpoints (i.e., slowing of cognitive decline). Among these five molecules, three are anti-amyloid immunotherapies: aducanumab, donanemab, and lecanemab responsible for a significant clearance of cerebral amyloid deposits. These results are still awaiting confirmation in order to put an end to the controversy surrounding the Food and Drug Administration’s decision to give conditional approval to aducanumab, which is considered premature by many specialists. Confirmation is also necessary to assess the benefit (magnitude of the slowing of decline) and risk (edema and cerebral hemorrhage induced by these treatments) balance of these molecules, which appears to be so far questionable after 18 months. Masitinib, a treatment whose probable mechanism of action is neuroinflammation, has also shown positive effects that need to be confirmed. Treatments targeting the tau protein are less advanced but weak signals are emerging from immunotherapies in the moderate stages of the disease (semorinemab). There is renewed hope for patients since it may not be unreasonable that these disease-modifying therapies will be part of the French therapeutic arsenal within the next five years.
La recherche de traitements de fond (disease modifiers) de la maladie d'Alzheimer s'est soldée depuis 20 ans par une série d'échecs. Ces quatre dernières années, cinq molécules ont néanmoins présenté, lors d'essais de phase II ou III, des effets significatifs sur des critères cliniques (c'est-à-dire sur le ralentissement du déclin cognitif). Parmi ces cinq molécules, trois sont des immunothérapies anti-amyloïdes (l'aducanumab, le donanemab et le lecanemab) entraînant une clairance majeure des dépôts amyloïdes cérébraux. Néanmoins, ces résultats attendent encore confirmation afin de mettre fin à la controverse quant à la décision de la Food and Drug Administration de donner d'ores et déjà une autorisation conditionnelle à l'aducanumab, jugée prématurée par de nombreux spécialistes, et de pouvoir juger de la balance bénéfice (amplitude du ralentissement du déclin cognitif)-risque (œdèmes et hémorragies cérébrales induites par ces traitements) de ces molécules qui semble pour le moment discutable. Le masitinib, un traitement dont le mécanisme d'action probable est celui de la neuroinflammation, a aussi montré des effets positifs à confirmer. Quant aux traitements ciblant la protéine tau, leur développement est moins avancé mais des signaux faibles émergent d'immunothérapies aux stades modérés de la maladie (semorinemab). L'espoir renaît donc pour les patients avec la possibilité non déraisonnable de voir apparaître des traitements de fond de maladie d'Alzheimer au sein de l'arsenal thérapeutique français dans les 5 années à venir.
Keywords: Alzheimer’s disease; amyloid beta-peptides; passive immunization; drug therapy.