[Role of metaflammation as a systemic manifestation of metabolic diseases]

Inn Med (Heidelb). 2022 Nov 8. doi: 10.1007/s00108-022-01416-7. Online ahead of print.
[Article in German]

Abstract

Visceral obesity as a component of the metabolic syndrome is characterized by systemic and local inflammation, which can be quantified in organs (metaflammation). This process can be regarded as a chronic, sterile, and low-grade state of inflammation without infection, trauma, tumor or autoimmunity. It is caused by an inflammation of the visceral adipose tissue (adipose inflammation or adipoflammation) due to adipocyte hypertrophy and hyperplasia with increased infiltration by monocytes and macrophages. Important is the presence of proinflammatory, so-called polarized M1 macrophages that are induced by interferon gamma (IFN-γ) and lipopolysaccharides (LPS) with secretion of interleukin (IL)-6, tumor necrosis factor (TNF) and IL‑1. In contrast, the anti-inflammatory, so-called polarized M2 macrophages induced by IL‑4 and IL-13 with secretion of IL‑8 and IL-10 decrease. In addition, the secreted adipokine pattern changes from anti-inflammatory to proinflammatory. Adipocyte necrosis, local hypoxia, dysregulated autophagy, activation of inflammasomes, modulation of toll-like receptors, and epigenetic factors play a complex role. This mechanism results in local insulin resistance and subsequently a systemic insulin resistance of peripheral organs as well as a spillover of local mediators of inflammation into the systemic circulation (measured as obesity C‑reactive protein, CRP). The activation of inflammatory signal transduction cascades leads to inhibitory phosphorylation of the insulin signaling pathway and a weakening of the effect of insulin. In parallel, ectopic lipid accumulation occurs in the liver, musculature, pancreas, pericardium and lungs. Diacylglycerol (DAG) activates specific isoforms of protein kinase C (ε in the liver and τ in the musculature), which in turn lead to inhibition of the insulin signaling pathway. Insulin resistance in obesity and type 2 diabetes mellitus is an inflammatory disease. The aim of future translational approaches is an anti-inflammatory, molecularly individualized (precision medicine) treatment in adipose tissue (targeted therapy) and in organs of insulin resistance.

Die viszerale Adipositas als Teil des metabolischen Syndroms ist durch eine systemische und lokal in den Organen quantifizierbare Inflammation charakterisiert („Metaflammation“). Hierbei handelt es sich um eine sterile, chronische, niedrigaktive Entzündung ohne Infektion, Trauma, Tumor oder Autoimmunität. Ursächlich ist eine Inflammation des viszeralen Fettgewebes („adipose inflammation“ oder „Adipoflammation“) im Rahmen der Adipozytenhypertrophie und -hyperplasie mit vermehrter Monozyten-Makrophagen-Infiltration. Hierbei treten proinflammatorische, Interferon-γ- und Lipopolysaccharid(LPS)-induzierbare, sogenannte M1-polarisierte Makrophagen mit Sekretion von Interleukin(IL)-6, Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) und IL‑1 in den Vordergrund, während die antiinflammatorischen, IL-4- und IL-13-induzierbaren, sogenannten M2-polarisierten Makrophagen mit Sekretion von IL-10 und IL‑8 abnehmen. Zudem verändert sich das sezernierte Adipokinmuster von anti- zu proinflammatorisch. Adipozytennekrose, lokale Hypoxie, dysregulierte Autophagie, Inflammasomaktivierung, Modulation der Toll-like-Rezeptoren (TLR) und epigenetische Faktoren spielen eine komplexe Rolle. Dieser Mechanismus bewirkt eine lokale und infolgedessen eine systemische Insulinresistenz peripherer Organe sowie einen „spill-over“ der lokalen Entzündungsmediatoren in die systemische Zirkulation (messbar als „Adipositas-CRP“; CRP C‑reaktives Protein). Die Aktivierung entzündlicher Signaltransduktionskaskaden führt zu inhibitorischen Phosphorylierungen des Insulinsignalwegs und zu einer Abschwächung der Insulinwirkung. Parallel tritt eine ektope Lipidspeicherung in Muskulatur, Leber, Pankreas, Perikard und Lunge auf. Durch Diacylglycerin (DAG) werden spezielle Isoformen der Proteinkinase C (ε in der Leber und τ in der Muskulatur) aktiviert, die zu einer Hemmung des Insulinsignalwegs führen. Die Insulinresistenz bei Adipositas und Diabetes mellitus Typ 2 ist eine entzündliche Erkrankung. Ziel künftiger translationaler Ansätze ist eine antiinflammatorische, molekular maßgeschneiderte („precision medicine“) Therapie im Fettgewebe („targeted therapy“) und in den Organen der Insulinresistenz.

Keywords: Anti-inflammatory agents; Diabetes mellitus, type 2; Inflammation, adipose; Insulin resistance; Obesity.

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