Erythropoiesis-stimulating agents for anaemia in adults with chronic kidney disease: a network meta-analysis

Cochrane Database Syst Rev. 2023 Feb 13;2(2):CD010590. doi: 10.1002/14651858.CD010590.pub3.

Abstract

Background: Erythropoiesis-stimulating agents (ESAs) are commonly used to treat anaemia in people with chronic kidney disease (CKD). However, their use has been associated with cardiovascular events. This is an update of a Cochrane review first published in 2014.

Objectives: To compare the efficacy and safety of ESAs (epoetin alfa, epoetin beta, darbepoetin alfa, methoxy polyethylene glycol-epoetin beta, and biosimilar ESAs against each other, placebo, or no treatment) to treat anaemia in adults with CKD.

Search methods: In this update, we searched the Cochrane Kidney and Transplant Register of Studies up to 29 April 2022 through contact with the Information Specialist using search terms relevant to this review. Studies in the Register are identified through searches of CENTRAL, MEDLINE, and EMBASE, conference proceedings, the International Clinical Trials Register (ICTRP) Search Portal and ClinicalTrials.gov.

Selection criteria: Randomised controlled trials (RCTs) that included a comparison of an ESA (epoetin alfa, epoetin beta, darbepoetin alfa, methoxy polyethylene glycol-epoetin beta, a biosimilar epoetin or a biosimilar darbepoetin alfa) with another ESA, placebo or no treatment in adults with CKD were considered for inclusion.

Data collection and analysis: Two independent authors screened the search results and extracted data. Data synthesis was performed using random-effects pairwise meta-analysis (expressed as odds ratios (OR) and their 95% confidence intervals (CI)) and network meta-analysis. We assessed for heterogeneity and inconsistency within meta-analyses using standard techniques and planned subgroup and meta-regression to explore sources of heterogeneity or inconsistency. We assessed certainty in treatment estimates for the primary outcomes (preventing blood transfusions and death (any cause)) using the Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) approach.

Main results: Sixty-two new studies (9237 participants) were included in this update, so the review now includes 117 studies with 25,237 participants. Most studies were at high or unclear risk of bias in most methodological domains. Overall, results remain similar in this update compared to our previous review in 2014. For preventing blood transfusion, epoetin alfa (OR 0.28, 95% CI 0.13 to 0.61; low certainty evidence) and epoetin beta (OR 0.19, 95% CI 0.08 to 0.47; low certainty evidence) may be superior to placebo, and darbepoetin alfa was probably superior to placebo (OR 0.27, 95% CI 0.11 to 0.67; moderate certainty evidence). Methoxy polyethylene glycol-epoetin beta (OR 0.33, 95% CI 0.11 to 1.02; very low certainty evidence), a biosimilar epoetin (OR 0.34, 95% CI 0.11 to 1.03; very low certainty evidence) and a biosimilar darbepoetin alfa (OR 0.37, 95% CI 0.07 to 1.91; very low certainty evidence) had uncertain effects on preventing blood transfusion compared to placebo. The comparative effects of ESAs compared with another ESA on preventing blood transfusions were uncertain, in low to very low certainty evidence. Effects on death (any cause) were uncertain for epoetin alfa (OR 0.79, 95% CI 0.51 to 1.22; low certainty evidence), epoetin beta (OR 0.69, 95% CI 0.40 to 1.20; low certainty evidence), methoxy polyethylene glycol-epoetin beta (OR 1.07, 95% CI 0.67 to 1.71; very low certainty evidence), a biosimilar epoetin (OR 0.80, 95% CI 0.47 to 1.36; low certainty evidence) and a biosimilar darbepoetin alfa (OR 1.63, 95% CI 0.51 to 5.23; very low certainty evidence) compared to placebo. There was probably no difference between darbepoetin alfa and placebo on the odds of death (any cause) (OR 0.99, 95% CI 0.81 to 1.21; moderate certainty evidence). The comparative effects of ESAs compared with another ESA on death (any cause) were uncertain in low to very low certainty evidence. Epoetin beta probably increased the odds of hypertension when compared to placebo (OR 2.17, 95% CI 1.17 to 4.00; moderate certainty evidence). Compared to placebo, epoetin alfa (OR 2.10, 95% CI 1.22 to 3.59; very low certainty evidence), darbepoetin alfa (OR 1.88, 95% CI 1.12 to 3.14; low certainty evidence) and methoxy polyethylene glycol-epoetin beta (OR 1.98, 95% CI 1.05 to 3.74; low certainty evidence) may increase the odds of hypertension, but a biosimilar epoetin (OR 1.88, 95% CI 0.96 to 3.67; low certainty evidence) and biosimilar darbepoetin alfa (OR 1.98, 95% CI 0.84 to 4.66; low certainty evidence) had uncertain effects on hypertension. The comparative effects of all ESAs compared with another ESA, placebo or no treatment on cardiovascular death, myocardial infarction, stroke, vascular access thrombosis, kidney failure, and breathlessness were uncertain. Network analysis for fatigue was not possible due to sparse data. AUTHORS' CONCLUSIONS: The comparative effects of different ESAs on blood transfusions, death (any cause and cardiovascular), major cardiovascular events, myocardial infarction, stroke, vascular access thrombosis, kidney failure, fatigue and breathlessness were uncertain.

Antecedentes: Los fármacos estimulantes de la eritropoyesis (FEE) se suelen utilizar para tratar la anemia en personas con nefropatía crónica. Sin embargo, su uso se ha asociado a eventos cardiovasculares. Esta es una actualización de una revisión Cochrane publicada por primera vez en 2014.

Objetivos: Comparar la eficacia y la seguridad de los FEE (epoetina alfa, epoetina beta, darbepoetina alfa o metoxi‐polietilenglicol epoetina beta y FEE biosimilares) entre sí, con placebo, o ningún tratamiento, para el tratamiento de la anemia en adultos con nefropatía crónica. MÉTODOS DE BÚSQUEDA: En esta actualización, a través del contacto con el documentalista, y con el uso de términos de búsqueda pertinentes para esta revisión, se realizaron búsquedas en el Registro de estudios del Grupo Cochrane de Riñón y trasplante (Cochrane Kidney and Transplant) hasta el 29 de abril de 2022. Los estudios en el registro se identifican mediante búsquedas en CENTRAL, MEDLINE y EMBASE, en resúmenes de congresos, en el portal de búsqueda de la Plataforma de registros internacionales de ensayos clínicos (ICTRP) y en ClinicalTrials.gov. CRITERIOS DE SELECCIÓN: Se consideraron para la inclusión los ensayos controlados aleatorizados (ECA) que incluían una comparación de un FEE (epoetina alfa, epoetina beta, darbepoetina alfa o metoxi‐polietilenglicol epoetina beta, una epoetina biosimilar o una darbepoetina alfa biosimilar) con otro FEE, placebo o ningún tratamiento en adultos con NC. OBTENCIÓN Y ANÁLISIS DE LOS DATOS: Dos autores independientes examinaron los resultados de la búsqueda y extrajeron los datos. La síntesis de los datos se realizó mediante un metanálisis pareado de efectos aleatorios (expresada como odds ratio [OR] y sus intervalos de confianza [IC] del 95%) y un metanálisis en red. Se evaluó la heterogeneidad y la inconsistencia dentro de los metanálisis con técnicas estándares y se planeó crear subgrupos y una metarregresión para explorar las fuentes de heterogeneidad o la inconsistencia. Se evaluó la certeza en las estimaciones del tratamiento para los desenlaces principales (prevención de transfusiones de sangre y muerte [por cualquier causa]) mediante el método Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE).

Resultados principales: En esta actualización se incluyeron 62 nuevos estudios (9237 participantes), por lo que la revisión incluye ahora 117 estudios con 25 237 participantes. La mayoría de los estudios tuvieron riesgo alto o incierto de sesgo en la mayoría de los dominios metodológicos. En general, los resultados siguen siendo similares en esta actualización en comparación con la revisión anterior de 2014. Para prevenir la transfusión de sangre, la epoetina alfa (OR 0,28; IC del 95%: 0,13 a 0,61; evidencia de certeza baja) y la epoetina beta (OR 0,19; IC del 95%: 0,08 a 0,47; evidencia de certeza baja) podrían ser superiores al placebo, y la darbepoetina alfa fue probablemente superior al placebo (OR 0,27; IC del 95%: 0,11 a 0,67; evidencia de certeza moderada). La metoxi‐polietilenglicol epoetina beta (OR 0,33; IC del 95%: 0,11 a 1,02; evidencia de certeza muy baja), una epoetina biosimilar (OR 0,34; IC del 95%: 0,11 a 1,03; evidencia de certeza muy baja) y una darbepoetina alfa biosimilar (OR 0,37; IC del 95%: 0,07 a 1,91; evidencia de certeza muy baja) tuvieron efectos inciertos sobre la prevención de la transfusión de sangre en comparación con el placebo. Los efectos comparativos de los FEE comparados con otro FEE sobre la prevención de las transfusiones de sangre fueron inciertos, en evidencia de certeza baja a muy baja. Los efectos sobre la mortalidad (por cualquier causa) fueron inciertos para la epoetina alfa (OR 0,79; IC del 95%: 0,51 a 1,22; evidencia de certeza baja), la epoetina beta (OR 0,69; IC del 95%: 0,40 a 1,20; evidencia de certeza baja), la metoxi‐polietilenglicol epoetina beta (OR 1,07; IC del 95%: 0,67 a 1,71; evidencia de certeza muy baja), una epoetina biosimilar (OR 0,80; IC del 95%: 0,47 a 1,36; evidencia de certeza baja) y una darbepoetina alfa biosimilar (OR 1,63; IC del 95%: 0,51 a 5,23; evidencia de certeza muy baja) en comparación con el placebo. Es probable que no hubiera diferencias entre la darbepoetina alfa y el placebo en las probabilidades de muerte (por cualquier causa) (OR 0,99; IC del 95%: 0,81 a 1,21; evidencia de certeza moderada). Los efectos comparativos de los FEE comparados con otro FEE sobre la mortalidad (por cualquier causa) fueron inciertos en evidencia de certeza baja a muy baja. Es probable que la epoetina beta aumentara el riesgo de hipertensión en comparación con el placebo (OR 2,17; IC del 95%: 1,17 a 4,00; evidencia de certeza moderada). En comparación con el placebo, la epoetina alfa (OR 2,10; IC del 95%: 1,22 a 3,59; evidencia de certeza muy baja), la epoetina beta (OR 1,88; IC del 95%: 1,12 a 3,14; evidencia de certeza baja) y la metoxi‐polietilenglicol epoetina beta (OR 1,98; IC del 95%: 1,05 a 3,74; evidencia de certeza baja) podrían aumentar las probabilidades de hipertensión, pero una epoetina biosimilar (OR 1,88; IC del 95%: 0,96 a 3,67; evidencia de certeza baja) y una darbepoetina alfa biosimilar (OR 1,98; IC del 95%: 0,84 a 4,66; evidencia de certeza baja) tuvieron efectos inciertos sobre la hipertensión. Los efectos comparativos de todos los FEE comparados con otro FEE, placebo o ningún tratamiento sobre la mortalidad cardiovascular, el infarto de miocardio, el accidente cerebrovascular, la trombosis de acceso vascular, la insuficiencia renal y la disnea fueron inciertos. El análisis en red para el cansancio no fue posible debido a los pocos datos disponibles.

Conclusiones de los autores: Los efectos comparativos de los diferentes FEE sobre las transfusiones de sangre, la mortalidad (por cualquier causa y cardiovascular), los eventos cardiovasculares mayores, el infarto de miocardio, el accidente cerebrovascular, la trombosis de acceso vascular, la insuficiencia renal, el cansancio y la disnea fueron inciertos.

Trial registration: ClinicalTrials.gov NCT02049346 NCT00077597 NCT00081471 NCT00559273 NCT00111995 NCT00356733 NCT01473407 NCT01473420 NCT00229099 NCT00701714 NCT03428594 NCT03431623 NCT00077610 NCT00322413 NCT02912494 NCT00394953 NCT00157300 NCT00077623 NCT00358215 NCT00081484 NCT00077766 NCT02504294 NCT00605345 NCT00093015 NCT01693029 NCT02817555 NCT00354341 NCT00048035 NCT00364832 NCT00396435 NCT00211120 NCT00321919 NCT00312871 NCT00450333 NCT00773513 NCT00121602 NCT00240734 NCT00337935 NCT00492427 NCT00563355 NCT00968617 NCT01290328 NCT01306409 NCT00815867 NCT00364845 NCT00436748 NCT00442702 NCT00717821 NCT01194154.

Publication types

  • Meta-Analysis
  • Systematic Review
  • Review
  • Research Support, Non-U.S. Gov't

MeSH terms

  • Adult
  • Anemia* / drug therapy
  • Anemia* / etiology
  • Biosimilar Pharmaceuticals* / adverse effects
  • Darbepoetin alfa / therapeutic use
  • Dyspnea / drug therapy
  • Epoetin Alfa / therapeutic use
  • Erythropoiesis
  • Hematinics* / adverse effects
  • Humans
  • Hypertension* / drug therapy
  • Myocardial Infarction* / drug therapy
  • Network Meta-Analysis
  • Renal Insufficiency, Chronic* / complications
  • Renal Insufficiency, Chronic* / drug therapy
  • Thrombosis*

Substances

  • Hematinics
  • Epoetin Alfa
  • Darbepoetin alfa
  • Biosimilar Pharmaceuticals

Associated data

  • ClinicalTrials.gov/NCT02049346
  • ClinicalTrials.gov/NCT00077597
  • ClinicalTrials.gov/NCT00081471
  • ClinicalTrials.gov/NCT00559273
  • ClinicalTrials.gov/NCT00111995
  • ClinicalTrials.gov/NCT00356733
  • ClinicalTrials.gov/NCT01473407
  • ClinicalTrials.gov/NCT01473420
  • ClinicalTrials.gov/NCT00229099
  • ClinicalTrials.gov/NCT00701714
  • ClinicalTrials.gov/NCT03428594
  • ClinicalTrials.gov/NCT03431623
  • ClinicalTrials.gov/NCT00077610
  • ClinicalTrials.gov/NCT00322413
  • ClinicalTrials.gov/NCT02912494
  • ClinicalTrials.gov/NCT00394953
  • ClinicalTrials.gov/NCT00157300
  • ClinicalTrials.gov/NCT00077623
  • ClinicalTrials.gov/NCT00358215
  • ClinicalTrials.gov/NCT00081484
  • ClinicalTrials.gov/NCT00077766
  • ClinicalTrials.gov/NCT02504294
  • ClinicalTrials.gov/NCT00605345
  • ClinicalTrials.gov/NCT00093015
  • ClinicalTrials.gov/NCT01693029
  • ClinicalTrials.gov/NCT02817555
  • ClinicalTrials.gov/NCT00354341
  • ClinicalTrials.gov/NCT00048035
  • ClinicalTrials.gov/NCT00364832
  • ClinicalTrials.gov/NCT00396435
  • ClinicalTrials.gov/NCT00211120
  • ClinicalTrials.gov/NCT00321919
  • ClinicalTrials.gov/NCT00312871
  • ClinicalTrials.gov/NCT00450333
  • ClinicalTrials.gov/NCT00773513
  • ClinicalTrials.gov/NCT00121602
  • ClinicalTrials.gov/NCT00240734
  • ClinicalTrials.gov/NCT00337935
  • ClinicalTrials.gov/NCT00492427
  • ClinicalTrials.gov/NCT00563355
  • ClinicalTrials.gov/NCT00968617
  • ClinicalTrials.gov/NCT01290328
  • ClinicalTrials.gov/NCT01306409
  • ClinicalTrials.gov/NCT00815867
  • ClinicalTrials.gov/NCT00364845
  • ClinicalTrials.gov/NCT00436748
  • ClinicalTrials.gov/NCT00442702
  • ClinicalTrials.gov/NCT00717821
  • ClinicalTrials.gov/NCT01194154