Spinal muscular atrophy (SMA) is a devastating disease that is the leading genetic cause of death in infants and young children. It includes a broad spectrum of phenotypes that are classified into clinical groups based on the age of onset and maximum motor function achieved. The most common form of SMA is due to a defect in the survival motor neuron 1 gene (SMN1) localized to 5q11.2-q13.3. The development of clinical symptoms and disease progression is thought to be due to decreased levels of survival motor neuron (SMN) protein. SMA type 1 results in almost inevitable mortality within the first 2 years of life. The first two drugs approved globally for the treatment of SMA were the antisense oligonucleotide nusinersen (Spinraza), and the gene therapy onasemnogene abeparvovec-xioi (Zolgensma). Both interventions have approval and restrictions on use in different countries around the world. Despite these approved therapies, the medical unmet need in SMA (the majority of patients with SMA are not on a disease-modifying therapy) remains high with therapies in the pipeline to address some of the remaining limitations. The third and more recently approved drug for SMA is risdiplam (Evrysdi), an orally administered, centrally and peripherally distributed small molecule that modulates SMN2 pre-mRNA splicing toward the production of full-length SMN2 mRNA to increase functional SMN protein levels. In Russia the drug risdiplam was approved for use on November 26, 2020 with indications for the treatment of SMA in patients aged 2 months and older, and in 2023 the indications were expanded - use is allowed starting from the birth. Risdiplam is widely distributed into the CNS and peripheral tissues including muscles. Following risdiplam administration, SMN protein levels compared with baseline levels increase between 2- and 6-fold depending on the SMA phenotype treated. The risdiplam clinical development program currently has four ongoing clinical trials assessing its safety and efficacy. Clinical trials included more than 450 patients receiving risdiplam to date, has been well tolerated and no treatment-related safety findings leading to study withdrawal have been observed. Data from real clinical practice - more than 11.000 patients worldwide receive therapy with risdiplam, also confirm the safety and good tolerability of the drug.
Спинальная мышечная атрофия (СМА) — тяжелое инвалидизирующее заболевание, которое является основной генетической причиной смерти младенцев и детей младшего возраста. Фенотипы СМА разделяют на клинические группы в зависимости от возраста начала заболевания и максимальной достигнутой двигательной функции. Наиболее частая форма СМА обусловлена дефектом гена выживаемости мотонейронов 1 (SMN1). Развитие клинических симптомов и прогрессирование заболевания обусловлены значительным снижением уровня белка выживаемости моторных нейронов (SMN). СМА 1-го типа приводит к почти неизбежной смерти в течение первых 2 лет жизни. Первыми двумя препаратами, одобренными во всем мире для лечения СМА, были антисмысловой олигонуклеотид нусинерсен и препарат для генной терапии онасемноген-абепарвовек. Оба препарата одобрены к применению в некоторых странах мира, но имеют и ограничения на применение в разных странах мира. Несмотря на одобренные методы лечения, неудовлетворенная медицинская потребность при СМА (большинство пациентов со СМА не получают терапию, модифицирующую заболевание) остается высокой, поскольку терапия находится в стадии разработки для устранения некоторых из оставшихся ограничений. Третьим и более новым лекарственным средством для лечения СМА является препарат рисдиплам МНН (Эврисди ТН), низкомолекулярный препарат для орального приема внутрь, распределяющийся как в ЦНС, так и на периферии, который модулирует сплайсинг пре-мРНК с гена SMN2 в сторону продуцирования полноразмерной мРНК для повышения уровней функционального белка SMN. В России рисдиплам одобрен для применения с показаниями для лечения СМА у пациентов в возрасте 2 мес и старше, в 2023 г. показания были расширены — разрешено применение начиная с рождения. После введения рисдиплама уровни белка SMN по сравнению с исходными значениями увеличиваются в 2—6 раз в зависимости от фенотипа СМА. Клинические исследования с участием более 450 пациентов показали, что рисдиплам хорошо переносится, не наблюдалось никаких связанных с лечением отклонений по безопасности, приводящих к прекращению участия в исследовании. Данные реальной клинической практики: по всему миру более 11 тыс. пациентов получают терапию рисдипламом, подтверждают безопасность и хорошую переносимость препарата.
Keywords: FIREFISH; JEWELFISH; Neuromuscular genetic disorders; RAINBOWFISH; Risdiplam; SMA; SMN1 gene; SMN2 splicing modulators; SUNFISH; Spinal muscular atrophy.