Background: Nineteen-year follow-up after initial examination on patients with Axenfeld-Rieger anomaly or syndrome (ARAS) and coexisting Fuchs' endothelial dystrophy (FED). All individuals had previously been tested positive for the PITX2 (g.20 913 G>T) mutation. Additionally, we addressed their descendants for phenotype and genotype examination to determine their penetrance into the next generations.
Patients and methods: Twenty-nine patients (9 patients and 20 of their descendants) participated in this prospective observational study. Nine patients were examined and tested positive for the PITX variant (g.20 913 G>T) in our previous study in 2001. Fourteen descendants were genetically and clinically examined. Six descendants were not available for clinical examination but donated saliva samples for genetic analysis. Ophthalmic examination was performed, consisting of visual acuity (VA) testing, applanation tonometry, gonioscopy, and anterior segment and central fundus biomicroscopy. Peripapillary optical coherence tomography (pOCT) was performed, and endothelial cell density (ECD) and central corneal thickness (CCT) were measured. Clinical disease progression in patients with a positive PITX2 mutation, genetic defect transmission, and clinical penetrance in subsequent third to sixth generations were the main outcome measures.
Results: Ten out of twenty descendants tested positive for the PITX2 variant (g.20 913 G>T). Eight were identified as being affected by ARAS. FED was found in six patients. All of them showed ARAS. Third generation patients (mean age 82) progressed significantly in both coexisting diseases. Four of six eyes ended up in corneal edema, with VA below 0.2. Glaucoma assessment was compromised due to corneal edema. Fourth generation patients (mean age 43) showed a mean CCT of 611 µm, ECD of 1230, and intraocular pressure (IOP) of 17.5 mmHg and thinning of the peripapillary nerve fiber layer. One eye was newly diagnosed with glaucoma, elevated IOP, and mild corneal edema. Fifth generation patients (mean age 27) presented with a mean CCT of 564 µm, ECD of 2802, and IOP of 14.4 mmHg.
Conclusion: Genetic analysis confirmed the PITX2 (g.20 913 G>T) mutation was associated with Axenfeld-Rieger and FED in 10 of 20 descendants in this family. This matches the autosomal dominant inheritance pattern with a probability of 50%. Glaucoma and corneal decompensation were progressive over 19 years, with variable expression and early onset in subsequent pedigree members.
Hintergrund: Verlaufsbeurteilung nach 19 Jahren bei Patienten mit Axenfeld-Rieger-Anomalie oder -Syndrom (ARAS) und Fuchs-Endotheldystrophie (FED). Bei allen wurde vorangehend die PITX2-Variante (g.20 913 G>T) nachgewiesen. Wir untersuchten des Weiteren Genotyp und Phänotyp der Nachkommen, um das Vererbungsmuster festzustellen.
Patienten und methoden: 29 Patienten (9 Patienten und 20 Nachkommen) wurden in diese prospektive Beobachtungsstudie eingeschlossen. 9 Patienten wurden bereits in einer vorhergehenden Studie positiv auf die PITX-Variante (g.20 913 G>T) getestet. 14 Nachkommen wurden genetisch und klinisch untersucht. 6 Nachkommen wurden genetisch untersucht, ohne an einer klinischen Untersuchung teilzunehmen. Die Untersuchung umfasste Visus (VA), Applanationstonometrie, Gonioskopie, Biomikroskopie der Vorderkammer und des zentralen Fundus. Eine optische Kohärenztomografie der Papille (pOCT) wurde durchgeführt. Endothelzelldichte (ECD) und zentrale Hornhautdicke (CCT) wurden gemessen. Eine klinische Progression in Patienten mit PITX2-Mutation, genetisches und morphologisches Vererbungsmuster wurden in 4 Generationen (3. – 6. Generation) untersucht.
Ergebnisse: Die PITX2-Variante (g.20 913 G>T) ließ sich in 10 von 20 Nachkommen bestätigen. Bei 7 Patienten ließ sich das ARAS in der klinischen Untersuchung zeigen. FED wurde in 6 Patienten nachgewiesen. Die Patienten der 3. Generation (Durchschnittsalter 82 Jahre) zeigten eine deutliche Progression beider Erkrankungen. Vier von 6 Augen zeigten ein korneales Ödem mit einem Visus < 0,2. Aufgrund der kornealen Dekompensation war eine Beurteilung des Glaukoms erschwert. Die Patienten der 4. Generation (Durchschnittsalter 43 Jahre) wiesen eine mittlere Hornhautdicke von 611 µm, eine Endothelzelldichte von 1230 Zellen/mm2 und einen durchschnittlichen Intraokulardruck von 17,5 mmHg auf. Kohärenztomografisch konnte eine reduzierte retinale Nervenfaserschicht gezeigt werden. Die Patienten der 5. Generation (Durchschnittsalter 27 Jahre) zeigten eine mittlere Hornhautdicke von 564 µm, eine Endothelzelldichte von 2802 Zellen/mm2 und einen durchschnittlichen Intraokulardruck von 14,4 mmHg.
Schlussfolgerung: Die genetische Analyse bestätigte das Vorliegen der PITX2-Mutation (g.20 913 G>T) in Zusammenhang mit Axenfeld-Rieger und Fuchs-Endotheldystrophie in 10 von 20 Nachkommen in einem Familienstammbaum. Aufgrund des autosomal-dominanten Vererbungsmusters besteht eine Wahrscheinlichkeit von 50%. Ein Fortschreiten von glaukomatösen Veränderungen wie auch kornealer Dekompensation konnte über einen Verlauf von 19 Jahren gezeigt werden mit frühzeitiger Manifestation und variabler, klinischer Ausprägung in den Nachkommen.
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