Background: Gonadotropin dysregulation seems to play a potential role in the carcinogenesis of testicular germ cell tumor (TGCT). The aim of this study was to explore the expression of specific genes related to sex hormone regulation, synthesis, and metabolism in TGCT and to define specific hormonal clusters. Two publicly available databases were used for this analysis (TCGA and GSE99420). By means of hard-threshold regularized KMEANS clustering, we assigned TGCT samples into four clusters defined in respect to different expression of the sex hormone-related genes. We analysed clinical data, protein and gene expression, signaling regarding hormonal clusters. Based on whole-transcriptome gene expression, prediction of anti-cancer drug response was made by RIDGE models.
Results: Cluster #1 (12-16%) consisted primarily of non-seminomatous germ cell tumor (NSGCT), characterized by high expression of PRL, GNRH1, HSD17B2 and SRD5A1. Cluster #2 (42-50%) included predominantly seminomas with high expression of SRD5A3, being highly infiltrated by T and B cells. Cluster #3 (8.3-18%) comprised of NSGCT with high expression of CGA, CYP19A1, HSD17B12, HSD17B1, SHBG. Cluster #4 (23-30%), which consisted primarily of NSGCT with a small fraction of seminomas, was outlined by increased expression of STAR, POMC, CYP11A1, CYP17A1, HSD3B2 and HSD17B3. Elevated fibroblast levels and increased extracellular matrix- and growth factor signaling-related gene signature scores were described in cluster #1 and #3. In the combined model of progression-free survival, S2/S3 tumor marker status, hormonal cluster #1 or #3 and teratoma histology, were independently associated with 25-30% increase of progression risk. Based on the increased receptor tyrosine kinase and growth factor signaling, cluster #1, #3 and #4 were predicted to be sensitive to tyrosine kinase inhibitors, FGFR inhibitors or EGFR/ERBB inhibitors. Cluster #2 and #4 were responsive to compounds interfering with DNA synthesis, cytoskeleton, cell cycle and epigenetics. Response to apoptosis modulators was predicted only for cluster #2.
Conclusions: Hormonal cluster #1 or #3 is an independent prognostic factor regarding poor progression-free survival. Hormonal cluster assignment also affects the predicted drug response with cluster-dependent susceptibility to specific novel therapeutic compounds.
RéSUMé: CONTEXTE: La dysrégulation des gonadotrophines semble jouer un rôle potentiel dans la cancérogenèse des tumeurs germinales testiculaires (TGCT). Le but de cette étude était d’explorer l’expression de gènes spécifiques liés à la régulation, à la synthèse et au métabolisme des hormones sexuelles dans les TGCT et de définir des groupes hormonaux spécifiques. Deux bases de données, accessibles au public, ont été utilisées pour cette analyse (TCGA et GSE99420). Au moyen d’un regroupement KMEANS régularisé à seuil dur, nous avons réaffecté des échantillons TGCT en quatre groupes définis en fonction de l’expression différente des gènes liés aux hormones sexuelles. Nous avons analysé les données cliniques, l’expression des protéines et des gènes, et la signalisation concernant ces groupes hormonaux. Sur la base de l’expression génique du transcriptome entier, la prédiction de la réponse aux médicaments anticancéreux a été réalisée par des modèles RIDGE. RéSULTATS: Le groupe #1 (12-16 %) était principalement constitué de tumeurs germinales non séminomateuses (NSGCT), caractérisées par une expression élevée de PRL, GNRH1, HSD17B2 et SRD5A1. Le groupe #2 (42-50 %) comprenait principalement des séminomes, avec une forte expression de SRD5A3, fortement infiltrés par des lymphocytes T et B. Le groupe #3 (8,3-18 %) comprenait des NSGCT avec une expression élevée de CGA, CYP19A1, HSD17B12, HSD17B1, SHBG. Le groupe #4 (23-30 %), qui consistait principalement en NSGCT avec une petite fraction de séminomes, a été mis en évidence par une expression accrue de STAR, POMC, CYP11A1, CYP17A1, HSD3B2 et HSD17B3. Des niveaux élevés de fibroblastes, et des scores de signature génique liés à la matrice extracellulaire et aux facteurs de croissance, ont été décrits dans les groupes #1 et #3. Dans le modèle combiné de survie sans progression, le statut du marqueur tumoral S2/S3, le groupe hormonal #1 ou #3, et l’histologie du tératome étaient indépendamment associés à une augmentation de 25 à 30 % du risque de progression. Sur la base de l’augmentation de la signalisation du récepteur tyrosine kinase et du facteur de croissance, les groupes #1, #3 et #4 ont été prédits comme étant sensibles aux inhibiteurs de la tyrosine kinase, aux inhibiteurs du FGFR ou aux inhibiteurs de l’EGFR/ERBB. Les groupes #2 et #4 étaient sensibles aux composés interférant avec la synthèse de l’ADN, le cytosquelette, le cycle cellulaire et l’épigénétique. La réponse aux modulateurs de l’apoptose n’a été prédite que pour le groupe #2. CONCLUSIONS: Les groupes hormonaux #1 ou #3 sont des facteurs pronostiques indépendants d’une faible survie sans progression. L’attribution hormonale des groupes affecte également la réponse médicamenteuse prédite avec une susceptibilité groupe-dépendante à de nouveaux composés thérapeutiques spécifiques.
Keywords: Drug response; Molecular cluster; Sex hormones; Testicular cancer.
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