Having a broad spectrum of biological and pharmacological activities, including anticholinergic, antihistaminic, antiparasitic, antioxidant, and antitumour, quinuclidine derivatives have piqued much interest in the field of drug discovery and biomedical research. This study investigates the oxidative stress effects of six N-alkyl quaternary quinuclidine derivatives, namely three oximes (QNOH-C12,14,16) and three alcohols (QOH-C12,14,16) in SH-SY5Y neuroblastoma cells to evaluate their safety profile as potential therapeutics. We treated SH-SY5Y cells with their lowest-observed-adverse-effect levels (LOAEL) for 4 h and measured reactive oxygen/nitrogen species (ROS/RNS), lipid peroxidation, glutathione (GSH), superoxide dismutase (SOD) activity, and DNA damage. Q(N)OHs significantly increased ROS and RNS levels, particularly the QNOHs, while lipid peroxidation remained unaffected, and GSH depletion was minimal. Cytosolic Cu/Zn-SOD activity increased significantly with longer alkyl chain substituents, while Mn-SOD activity decreased, indicating mitochondrial damage. DNA damage was not elevated. The observed effects of the tested quinuclidine derivatives appear to depend on their structural properties, as compounds containing hydroxyl groups and shorter alkyl chains had a lower impact. Furthermore, even non-cytotoxic doses of the tested compounds affected cell homeostasis, which underlines the importance of such testing early in the evaluation of new potential drugs.
Zbog širokog spektra bioloških i farmakoloških aktivnosti, uključujući antikolinergičko, antihistaminsko, antiparazitsko, antioksidacijsko i antitumorsko djelovanje, derivati kinuklidina izazvali su velik interes u području razvoja novih lijekova i biomedicinskih istraživanja. U ovom su istraživanju analizirani učinci oksidacijskog stresa šest N-alkil kvaternih derivata kinuklidina – tri oksima (QNOH-C12,14,16) i tri alkohola (QOH-C12,14,16) – u stanicama neuroblastoma SH-SY5Y kako bi se procijenio njihov sigurnosni profil kao potencijalnih terapeutika. Stanice SH-SY5Y tretirane su najnižim koncentracijama koje prouzročuju štetni učinak (LOAEL) tijekom 4 sata, nakon čega su izmjerene razine reaktivnih kisikovih i dušikovih vrsta (ROS i RNS), peroksidacije lipida, glutationa (GSH), aktivnosti superoksid dismutaze (SOD) i oštećenja DNA. Spojevi Q(N)OH značajno su povećali razine ROS i RNS, osobito QNOH spojevi; peroksidacija lipida nije bila potaknuta, a smanjenje razine GSH bilo je minimalno. Aktivnost citosolnoga Cu/Zn-SOD značajno je rasla s duljinom alkilnoga lanca, dok je aktivnost mitohondrijskoga Mn-SOD opadala, što upućuje na oštećenje mitohondrija. Nije zabilježeno povećanje oštećenja DNA. Uočeni učinci testiranih kinuklidinskih derivata ovise o njihovim strukturnim svojstvima, pri čemu su spojevi s hidroksilnim skupinama i kraćim alkilnim lancima pokazali manji utjecaj. Štoviše, čak su i necitotoksične doze ispitivanih spojeva narušile staničnu homeostazu, što naglašava važnost ovakva testiranja u ranoj fazi procjene sigurnosti novih potencijalnih lijekova.
Keywords: DNA damage; glutathione; glutation; mitochondrial dysfunction; mitohondrijska disfunkcija; oksimi; oximes; oštećenje DNA; reactive nitrogen species; reactive oxygen species; reaktivne dušikove vrste; reaktivne kisikove vrste; superoksid-dismutaza; superoxide dismutase.
© 2025 Antonio Zandona et al., published by Sciendo.