Background: Chronic rhinosinusitis (CRS) has a prevalence of up to 11% in Europe and the United States, making it one of the most common chronic diseases. Classification according to immunological endotypes is increasingly being incorporated into disease definitions, particularly for chronic rhinosinusitis with nasal polyps (CRSwNP). Genetic and epigenetic alterations within the mucosal immune system play an important role in this context. Identification of endotypes may help to elucidate disease heterogeneity and guide development of personalized therapeutic approaches. In part 1 of this publication series, we presented the immunological classification of type IV hypersensitivity reactions (T1, T2, and T3 endotypes).
Methods: The European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) recently published a position paper introducing the updated nomenclature for immunological hypersensitivity reactions based on nine distinct immunological reaction types. The antibody-mediated reactions originally classified by Coombs and Gell as type I, type II, and type III have been expanded and described in greater detail. Epithelial barrier defects are defined as type V hypersensitivity reactions and are the focus of part 2 of this publication series.
Results: Type V hypersensitivity is characterized by impairment of epithelial barrier function, resulting in aberrant and persistent activation of the mucosal immune system and, consequently, chronic inflammation. In addition to barrier dysfunction, microbial dysbiosis and dysregulation of immune responses play a major role, including broad activation of Th1, Th2, and Th17 pathways, accompanied by a loss of regulatory T and B cells (Treg, Breg). Further mechanisms involve the production of serum (s)IgE against inhalant or food allergens; activation of macrophages (Mφ); and release of proinflammatory cytokines, chemokines, and inflammatory mediators such as histamine and leukotrienes. Loss of epithelial barrier integrity may result from defects in several key components, including structural elements; tight junction proteins; protective antiproteases; expression of antimicrobial proteins; and altered transport of ions, protons, water, or antimicrobial substances. Disruption of the epithelial barrier is also associated with activation of sensory nerve fibers within the mucosa, thereby contributing to the development of inflammatory symptoms.
Conclusion: In patients with CRSwNP, immunological hyperreactivity reactions of various types-particularly type IV, type V, and type VI hypersensitivity-may occur in either isolation or combination. While type IV and type VI reactions primarily contribute to the cellular inflammatory response and chronic persistence, type V reactions, characterized by dysregulated receptor signaling, are increasingly recognized as clinically relevant in the context of epithelial barrier defects and impaired mucosal regeneration. The aim of this second part of the review is to elucidate the mechanisms underlying type V hypersensitivity reactions and to discuss their implications for extended diagnostic and therapeutic approaches in CRSwNP.
Zusammenfassung: HINTERGRUND: Die chronische Rhinosinusitis (CRS) weist in Europa und den USA eine Prävalenz von bis zu 11 % auf und gehört somit zu den häufigsten chronischen Erkrankungen überhaupt. Die Klassifizierung nach immunologischen Endotypen findet immer mehr Eingang in die Krankheitsdefinition, vor allem bei der chronischen Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP). Hierbei spielen genetische und epigenetische Veränderungen im mukosalen Immunsystem eine wichtige Rolle. Die Identifizierung von Endotypen kann dazu beitragen, die Heterogenität innerhalb der Erkrankung zu verstehen und personalisierte Behandlungsansätze zu entwickeln. Im Teil 1 dieser Publikation hatten wir die immunologischen Klassifizierungen der Hypersensitivitätsreaktionen vom Typ IV dargestellt (T1-, T2-, und T3-Endotypen).
Methodik: Die Europäische Akademie für Allergie und klinische Immunologie (EAACI) hat in einem kürzlich erschienenen Positionspapier eine Aktualisierung der Nomenklatur für immunologische Überempfindlichkeitsreaktionen auf der Basis von neun verschiedenen immunologischen Reaktionstypen vorgestellt. Die ursprünglich von Coombs und Gell klassifizierten antikörpervermittelten Reaktionen vom Typ I, Typ II und Typ III wurden erweitert und detailliert beschrieben. Epitheliale Barrieredefekte werden als Typ V dieser Hypersensitivitätsreaktionen definiert und werden im hier vorliegenden Teil 2 dieser Publikationsreihe erörtert.
Ergebnisse: Der Typ V geht mit einer Beeinträchtigung der epithelialen Barrierefunktion einher und führt zu einer fehlerhaften und andauernden Aktivierung des mukosalen Immunsystems und folglich zu chronischen Entzündungen. Neben dem Defekt der Epithelbarriere ist hieran wesentlich die mikrobielle Dysbiose mit Dysregulation der Immunantwort beteiligt, einschließlich einer umfassenden Aktivierung von Th1, Th2 und Th17 in Verbindung mit dem Verlust von regulatorischen T‑ und B‑Zellen (Treg) und (Breg). Hinzu kommen die Bildung von Serum-(s)IgE für Inhalations- oder Nahrungsmittelallergene, die Aktivierung von Makrophagen (Mφ) und die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen, Chemokinen und Entzündungsmediatoren (Histamin, Leukotriene). Der Verlust der Barrierefunktion kann auf Defekte in mehreren wesentlichen Komponenten zurückzuführen sein, darunter Strukturelemente, Tight-Junction-Proteine, schützende Antiproteasen, die Expression antimikrobieller Proteine, der Transport von Ionen, Protonen, Wasser oder antimikrobiellen Stoffen und andere Mechanismen. Mit dem Verlust der Barriere verbunden ist die Aktivierung sensorischer Nervenfasern in der Schleimhaut, die zur Entwicklung entzündlicher Symptome beitragen.
Schlussfolgerung: Bei Patienten mit CRSwNP können immunologische Hyperreaktivitätsreaktionen unterschiedlicher Typen – insbesondere der Typ-IV-, Typ-V- und Typ-VI-Hypersensitivität – sowohl isoliert als auch in Kombination auftreten. Während Typ-IV- und Typ-VI-Reaktionen maßgeblich zur zellulären Entzündungsantwort und chronischen Persistenz beitragen, gewinnen Typ-V-Reaktionen, die durch fehlgeleitete Rezeptorsignalisierungen charakterisiert sind, zunehmend an Bedeutung im Kontext epithelialer Barrieredefekte und gestörter mukosaler Regeneration. Ziel des vorliegenden zweiten Teils dieser Übersichtsarbeit ist es, die Mechanismen der Typ-V-Hypersensitivitätsreaktionen darzustellen und deren Implikationen für eine erweiterte Diagnostik und therapeutische Ansätze bei CRSwNP zu diskutieren.
Keywords: Biologics; Environmental illness; Hypersensitivity; Nasal polyps; Rhinosinusitis.
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