Blood-based systems biology biomarkers for next-generation clinical trials in Alzheimer's disease

La Enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad compleja que presenta múltiples alteraciones patomecánicas, que se desencadena por interacciones dinámicas no lineales de factores de riesgo genéticos / epigenéticos y ambientales, los que, en definitiva, convergen en una enfermedad biológicamente heterogénea. Para hacer frente a la carga de la EA durante las etapas preclínicas tempranas, actualmente se están desarrollando biomarcadores sanguíneos de fácil accesibilidad. Específicamente, se espera que los ensayos clínicos de próxima generación integren biomarcadores sanguíneos predictivos tanto positivos como negativos en los diseños de los estudios para evaluar, a nivel individual, la capacidad de la droga objetivo y los posibles mecanismos de resistencia a los medicamentos. En este contexto, la biología de sistemas promete acelerar la validación y la calificación de su empleo en los ensayos clínicos, incluida la prueba del mecanismo, la selección de pacientes, la evaluación de la eficacia del tratamiento y los porcentajes de seguridad, y la evaluación pronóstica. A pesar de estar en sus comienzos, los enfoques basados en la biología de sistemas están preparados para identificar “firmas” de EA relevantes a través de la variabilidad multifactorial e interindividual, lo que nos permite descifrar la fisiopatología y la etiología de la enfermedad. Ojalá, las estrategias innovadoras conjuntas del desarrollo de biomarcadores y de medicamentos sean el camino adecuado para conseguir fármacos eficaces que modifiquen la enfermedad.

La maladie d’Alzheimer (MA) — maladie complexe présentant des altérations nombreuses pathomécaniques — est déclenchée par des interactions dynamiques non linéaires entre des facteurs de risques génétiques et épigénétiques et environnementaux qui, au bout du compte, aboutissent à une maladie biologiquement hétérogène. Pour réduire la charge de morbidité de la MA durant ses premiers stades précliniques, des biomarqueurs sanguins sont actuellement développés. Spécifiquement, la prochaine génération d’essais cliniques devrait intégrer ces biomarqueurs sanguins positifs ou négatifs prédictifs de la maladie dans des études qui auront pour but d’évaluer, à un niveau individuel, des cibles pouvant être traitées par des candidats médicaments et de potentiels mécanismes de résistance à ces médicaments. Dans ce contexte, la biologie des systèmes devrait permettre d’accélérer la validation et la qualification de leur utilisation dans les études cliniques – incluant la preuve du mécanisme d’action, la sélection des patients, la confirmation de l’efficacité du traitement et son niveau de sécurité, ainsi que l’évaluation pronostique. Bien que nous en soyons au tout début, les approches reposant sur la biologie des systèmes sont sur le point d’identifier des « signatures » pertinentes de la MA grâce à des variables multifactorielles et interindividuelles, qui nous permettront d’élucider la pathophysiologie et l’étiologie de la maladie. Avec un peu de chance, les stratégies innovantes de codéveloppement de biomarqueurs et de médicaments nous mèneront vers des médicaments efficaces pour lutter contre la maladie.