A novel series of new etodolac hydrazide derivatives, 1-[2-(1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indole-1-yl)acetyl]-4-alkyl/aryl thiosemicarbazides [3a-h] have been synthesized in this study. The structures of the new compounds were determined by spectral (FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR and LC-MS) methods. Inhibition of hepatitis C virus NS5B RNA dependent RNA polymerase activity by etodolac thiosemicarbazides was evaluated in vitro by primer dependent elongation assays. The most active compounds of this series were 3a (SGK 224), 3d (SGK 227) and 3e (SGK 229) with IC50 values of 18.7 μM, 29.2 μM and 16.8 μM, respectively. Binding mode investigations of the most active compound 1-[2-(1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indole-1-yl)acetyl]-4-allyl thiosemicarbazide (3e) suggested that TP-II of HCV NS5B polymerase may be the potential binding site for etodolac thiosemicarbazides and provided clues for modifications to improve the potency of etodolac derivatives.
Bu çalışmada bir seri yeni etodolak hidrazit türevleri olan 1-[2-(1,8-dietil-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol-1-il)asetil]-4-alkil/aril tiyosemikarbazitler (3a-h) sentezlenmiştir. Sentezlenmiş olan bu yeni bileşikler spektral metotlar (FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve LC-MS) ile tanımlanmışlardır. Etodolak tiyosemikarbazitlerinin Hepatit C NS5B RNA bağımlı RNA polimeraz aktivitesi inhibisyonu New Jersey Medical School, UMDNJ Department of Biochemistry and Molecular Biology bölümünde değerlendirilmiştir. En aktif olanları, sırasıyla 18.7 μM, 29.2 μM ve 16.8 μM IC50 değerlerine sahip olan 3a (SGK224), 3d (SGK 227) ve 3e (SGK229) bileşikleridir. Bileşik 1-[2-(1,8-dietil-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol-1-il)asetil]-4-allil tiyosemikarbazit (3e)’nin enzime bağlanma bölgeleri incelendiğinde, HCV NS5B polimerazın TP-II bölgesinin etodolak tiyosemikarbazitleri için potansiyel bağlanma bölgesi olabileceği düşünülmüş, dolayısıyla bu sonuçlar etodolak türevlerinin geliştirilmesine olanak sağlamaktadır.
Keywords: Hepatit C NS5B polymerase; etodolac; pyrano[3,4-b]indole; thiosemicarbazide.