Objective: In the course of studies of spastic paraplegias in Russian patients to detect AP4-associated forms, estimate their proportion in the total SPG group and analyze clinical and molecular characteristics.
Material and methods: Five families of Russian ethnicity: four with SPG47, one with SPG51 (4 girls and a boy aged 2.5-9 years) were studied. Clinical and genealogical methods, whole-exome sequencing (WES) and verification by familial Sanger sequencing were used.
Results: In our total group, including 118 families with 21 different forms, SPG AP4-associated forms accounted for 4.2% owing mainly to SPG47 (3.4%, 5th place in SPG structure; 20% and 2nd place in AE subgroup.) In non-consanguineous, unrelated SPG47 families three patients had identical genotypes: homozygosity for an earlier reported mutation c.1160_1161 delCA (p.Thr387ArgfsTer30) in AP4B1 exon 6; the 4th patient was compound-heterozygous for the same mutation and novel c.1240C>T (p.Gln414Ter) in exon 7. Frequency of c.1160_1161 delCA may be caused by founder effect in Slavic populations though the idea needs additional studies. The SPG51 patient was compound heterozygous for novel AP4E1 mutations c.2604delA (p.Ser868fs) and c.3346A>G (p.Arg1116Gly). Parent's heterozygosity in all cases was confirmed by Sanger sequencing. Phenotypes were typical: early development delay, muscle hypotony transforming into sever spasticity, mental deficiency, microceplaly (in all SPG47 cases), epilepsy (in 3 SPG47 and SPG51 cases), MRI changes, mainly hydrocephalus and/or hypoplasia of corpus callosum (in 3 SPG47 cases) and few extraneural signs.
Conclusion: AP4-associated SPG should be taken into consideration in patients with early-onset severe nervous diseases mimicking non-genetic organic CNS disorders and massive exome sequencing (WES or other variants) should be performed.
Цель исследования: Выявить в российской популяции AP4-связанные формы спастических параплегий, определить их вклад в структуру наследственных спастических параплегий (SPG), изучить клинико-молекулярно-генетические характеристики.
Материал и методы: Пять выявленных русских семей: 4 с SPG47, 1 с SPG51; больные — 4 девочки и мальчик, возраст — 2,5—9 лет. Использовались методы клинико-генеалогический, молекулярно-генетические: полноэкзомное секвенирование (WES), семейная верификация по Сэнгеру.
Результаты и заключение: В группе молекулярно верифицированных SPG, включающей 118 семей с 21 формой, доля AP4-связанных форм составила 4,2% за счет SPG47 (3,4% и 5-е место в структуре всей группы; 20,0% и 2-е место среди AP форм). В неинбредных, не связанных между собой семьях с SPG47 3 больных имели идентичный генотип: гомозиготность по известной мутации c.1160_1161 delCA (p.Thr387ArgfsTer30) в экзоне 6 гена AP4B1; у 4-го больного эта мутация найдена в компаунд-гетерозиготном состоянии с ранее не описанной c.1240C>T (p.Gln414Ter) в экзоне 7. Накопление мутации c.1160_1161 delCA может быть связано с эффектом основателя в славянских популяциях и требует дополнительных исследований. Генотип девочки с SPG51 — компаунд-гетерозиготность по ранее не описанным мутациям c.2604delA (p.Ser868fs) и c.3346A>G (p.Arg1116Gly) гена AP4E1. Во всех семьях секвенированием по Сэнгеру подтверждено гетерозиготное носительство одного из мутантных аллелей у каждого родителя. Клиническая картина типична: ранняя задержка развития на фоне гипотонии, трансформирующейся в выраженный спастический парапарез, умственная отсталость, микроцефалия (у всех больных с SPG47), эпилепсия (у 3 больных с SPG47 и больной с SPG51), патология при МРТ-исследовании, в основном в виде гидроцефалии и/или гипоплазии мозолистого тела (в 3 случаях SPG47). AP4-связанные SPG необходимо учитывать в диагностике ранних тяжелых многосимптомных заболеваний ЦНС, имитирующих негенетическое органическое поражение, и проводить экзомное секвенирование.
Keywords: AP4B1 gene; AP4E1 gene; SPG47; SPG51; common mutation; epilepsy; mental retardation; microcephaly; spastic paraparesis.