Objective: To estimate the proportion and spectrum of infrequent autosomal dominant spastic paraplegias in a group of families with DNA-confirmed diagnosis and to investigate their molecular and clinical characteristics.
Material and methods: Ten families with 6 AD-SPG: SPG6 (n=1), SPG8 (n=2), SPG9A (n=1), SPG12 (n=1), SPG17 (n=3), SPG31 (n=2) were studied using clinical, genealogical, molecular-genetic (massive parallel sequencing, spastic paraplegia panel, whole-exome sequencing, multiplex ligation-dependent amplification, Sanger sequencing) and bioinformatic methods.
Results and conclusion: Nine heterozygous mutations were detected in 6 genes, including the common de novo mutation p.Gly106Arg in NIPA1 (SPG6), the earlier reported mutation p.Val626Phe in WASHC5 (SPG8) in isolated case and the novel p.Val695Ala in WASHC5 (SPG8) in a family with 4 patients, the novel mutation p.Thr301Arg in RTN2 (SPG12) in a family with 2 patients, the novel mutation c.105+4A>G in REEP1 (SPG31) in a family with 4 patients and the reported earlier p.Lys101Lys in REEP1 (SPG31) in a family with 3 patients, the known de novo mutation p.Arg252Gln in ALDH18A1 (SPG9A) in two monozygous twins; the common mutation p.Ser90Leu in BSCL2 (SPG17) in a family with 3 patients and in isolated case, reported mutation p.Leu363Pro in a family with 2 patients. SPG6, SPG8, SPG12 and SPG31 presented 'pure' phenotypes, SPG31 had most benign course. Age of onset varied in SPG31 family and was atypically early in SPG6 case. Patients with SPG9A and SPG17 had 'complicated' paraplegias; amyotrophy of hands typical for SPG17 was absent in a child and in an adolescent from 2 families, but may develop later.
Цель исследования: Определить долю и спектр редких/относительно редких аутосомно-доминантных спастических параплегий (АД-SPG) в группе семей с ДНК-подтвержденным диагнозом, изучить их молекулярно-генетические и клинические характеристики.
Материал и методы: Обследованы 10 семей с АД-SPG: SPG6 (1 семья), SPG8 (2 семьи), SPG9A (1 семья), SPG12 (1 семья), SPG17 (3 семьи), SPG31 (2 семьи). Методы: клинико-генеалогический; молекулярно-генетические: высокопроизводительное экзомное секвенирование (MPS), панель «спастические параплегии», полноэкзомное секвенирование (WES), мультиплексная лигаза-зависимая амплификация MLPA, секвенирование по Сэнгеру; биоинформационный анализ.
Результаты и заключение: Найдены 9 гетерозиготных мутаций 6 генов. Ген NIPA1 (SPG6): частая мутация p.Gly106Arg de novo; ген WASHC5 (SPG8): известная мутация p.Val626Phe в несемейном случае и новая мутация p.Val695Ala в семье с 4 больными; ген RTN2 (SPG12): новая мутация p.Thr301Arg в семье с 2 больными; ген REEP1 (SPG31): новая мутация c.105+4A>G в семье с 4 больными и ранее описанная мутация p.Lys101Lys в семье c 3 больными; ген ALDH18A1 (SPG9A): известная мутация p.Arg252Gln de novo у пары монозиготных близнецов; ген BSCL2 (SPG17): частая мутация p.Ser90Leu в семье с 3 больными и в несемейном случае, описанная мутация p.Leu363Pro в семье с 2 больными. SPG6, SPG8, SPG12 и SPG31 имели фенотип «чистой» параплегии, SPG31 протекала наиболее благоприятно. Возраст начала широко варьировал в семье с SPG31, при SPG6 был атипично ранним. При SPG9A и SPG17 наблюдалась «осложненная» параплегия с сопутствующими симптомами; отсутствующая у ребенка и подростка в 2 семьях с SPG17, типичная амиотрофия кистей может развиться позже.
Keywords: SPG12; SPG17; SPG31; SPG6; SPG8; SPG9A; massive parallel sequencing (MPS); mutations; phenotypes; spastic paraplegias.